一、职业性致癌因素的作用特征

（一）致癌潜伏期  机体自接触职业病危害因素至出现被确证的健康危害效应（最早临床表现）所需的时间称为潜伏期。而接触已确认的致癌物到确证该致癌物所致的职业性肿瘤时的间隔时间称为潜隐期。研究证据表明，肿瘤是从DNA一个碱基对发生突变的非正常细胞所引发的，但最终是否能发展或何时发展为肿瘤，受一系列因素的综合影响，如肿瘤发生的内、外源促进因子，细胞损伤的修复能力以及免疫系统的有效性等。因此，不同的致癌因素有不同的潜伏期。对人类，潜伏期最短的4～6个月，如苯致白血病；最长达40年以上，如石棉诱发间皮瘤；但大多数职业肿瘤的潜伏期较长，约为12~25年。由于职业性致癌因素接触程度一般都较强，所以职业肿瘤发病的潜伏期比非职业性同类肿瘤短，这也是确定职业性肿瘤的重要依据之一。如芳香胺引起的泌尿系统癌症，发病年龄以40~50岁多见，较非职业性的早10~15年。

（二）致癌阈值  大多数毒物的毒性作用存在阈值或阈剂量，即超过这个剂量时才可引起健康损害，并以此作为制订安全接触剂量的依据。但是对职业性致癌因素来说，是否存在阈值尚有争论。主张致癌物无阈值的理由是：一个单细胞内的DNA改变就可能启动肿瘤发生过程，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物，甚至一个致癌分子就可能导致DNA改变，启动肿瘤发生，即“一次击中”学说（one hit theory）。因此认为致癌作用不存在安全接触剂量，致癌效应无剂量阈值，人类不应该接触任何致癌物质。目前多数学者认为有阈值，理由是：①即使单个致癌物分子可能诱导细胞的基因改变，但这个分子达到它的靶器官的可能性在小剂量时是很小的；②致癌分子还可以与细胞其他的亲核物质如蛋白或DNA的非关键部分作用而被代谢；③细胞有修复DNA损伤的能力，机体的免疫系统又有杀伤癌变细胞的能力。若DNA损伤被修复或癌变细胞被杀灭，就可能存在“无作用水平”值；④大多数致癌物的致癌过程都有前期变化，如增生、硬化等，肿瘤是“继发产物”，这使确定致癌阈值成为可能。一些国家已据此规定了“尽可能低”的职业致癌物接触的“技术参考值”。但阈值问题并没有解决。

（三）剂量-反应关系  虽然致癌物阈值问题有争论，但大量研究证明，大多致癌物都明显存在剂量-反应关系，即在暴露致癌物的人群中，接触剂量大的要比接触剂量小的肿瘤发病率和死亡率都高，与接触总剂量有关（包括非职业接触）。动物实验和流行病学调查研究都支持这一研究结果。接触二甲基氨基偶氮苯（奶油黄）30mg／d，34天诱发肝癌，接触总量为1020mg；若lmg／d，700天发生肝癌，接触总量为700mg。此研究说明职业肿瘤发生存在剂量-反应关系，但也有例外，如石棉有小剂量的接触史即可致癌。

（四）致癌部位  职业性肿瘤有比较固定的好发部位或范围，多在致癌因素作用最强烈、最经常接触的部位发生。由于皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径和直接作用的器官，故职业性肿瘤多见于呼吸系统和皮肤，并可能累及同一系统的邻近器官，如致肺癌的职业致癌物可引发气管、咽喉、鼻腔或鼻窦的肿瘤；亦可发生在远隔部位，如皮肤接触芳香胺，导致膀胱癌；同一致癌物也可能引起不同部位的肿瘤，如砷可诱发肺癌和皮肤癌。此外，还有少数致癌物引起大范围的肿瘤，如电离辐射可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。

（五）致癌病理类型  职业性致癌因素种类不同而各具有不同特定的病理类型，例如铀矿工肺癌大部分为未分化小细胞癌；铬多致鳞癌；家具木工和皮革制革工的鼻窦癌大部分为腺癌。接触的强度不同而各具有不同特定的病理类型，一般认为，接触强致癌物以及高浓度接触所致癌多为未分化小细胞癌，反之则多为腺。但是上述病理学特点不是绝对的，如苯所致白血病的类型不一，且无一定规律，所以仅供与非职业性肿瘤作鉴别时参考。

另外，职业肿瘤一般恶性程度高，如芳香胺化合物引起的膀胱癌常为多发性，往往累及整个泌尿系统，而且复发率也高；苯所致白血病，多为急性，发展较快，病人存活时间很短。其主要与职业性致癌因素种类和接触的强度有关。

（六）致癌条件  职业性肿瘤病因明确，都有明确的致癌因素和接触史。如前所述，苯致白血病，石棉、砷、氯甲醚、铬酸盐致肺癌，石棉致间皮瘤和肺癌，焦炉工的肺癌，联苯胺致膀胱癌，氯乙烯致肝血管肉瘤。若除去这些病因，相应肿瘤的发病率就会明显下降或不发生。

职业性肿瘤要在一定条件下才能发病。如金属镍微粒有致癌性，而块状金属镍就没有；苯胺的同分异构体中的β位异构体为强致癌物，而α位异构体则为弱致癌物；不溶性的铬盐及镍盐，只有经肺吸入方能致癌，而将它们涂抹在皮肤或从口进入都没有致癌作用。还与个人习惯有关，如接触石棉且吸烟者，其肺癌发病率可以增加40~90多倍。

职业性肿瘤的发病年龄通常在40岁以下，与潜伏期长短有关。不过，由于工业化的发展，职业性致癌因素种类和数量的增加，预防措施的加强，职业性肿瘤的发病年龄有明显提高的趋势。总体来看，职业性肿瘤发病年龄比非职业性发病年龄要早。

二、职业性致癌因素的识别和确认

国际癌症研究中心（IARC）在判定致癌因素对人类的致癌性并进行分组时，制定出一套指导方针，见表3-22。

识别职业因素的致癌作用主要通过三种途径：

（一）临床观察  通过肿瘤的临床诊断和认真观察、探索、分析肿瘤发生的环境因素，这是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。许多职业肿瘤的发现都是来自临床观察和病例分析的结果，如1775年英国外科医生Pott揭示出阴囊癌与扫烟囱工间的关系；1895德国外科医生Rehn报告生产品红工人中膀胱癌多，并认为与苯胺有关；1964年，英国耳鼻喉科医生Hadifield发现老年家具制作工多发鼻窦癌等。这些临床观察结果可为肿瘤病因的探索提供第一条线索，但往往带有偶然性，因此不能成为确定病因的依据，尚需流行病学调查研究进一步证实。

（二）实验研究

1.动物实验设计：设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果，可用以判定某种物物质是否对被试动物具有致癌性。例如氯乙烯、氯甲甲醚、煤焦沥青所致的职业肿瘤都是经动物实验得到肯定结果，通过接触人群的流行病学调查得到了证实。目前已有标准化的动物诱癌实验研究程序，IARC对动物实验设计的基本要求如下。

1）要用2种动物（一般为小鼠和大鼠），每组雌雄各半。

2）每个实验组和相应对照组要有足够的动物数，每种性别至少50只。

3）投药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分（大鼠和小鼠一般为2年）。

4）在实验组中，施加的剂量至少有2个，高剂量组和低剂量组，高剂量组剂量应接近最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）如条件允许最好设3个剂量组。

5）结果的确定要有足够量的病理学检查。

6）用恰当的方法对资料进行统计学分析。

当将动物致癌实验资料推及人的时候，还要注意两个问题，首先是是否已证实能使动物致癌的化学物质也能引起人类癌症，其次是致使动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。如果能够满足这两点要求，表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。但也有例外情况，如DDT可诱发动物肿瘤，但人群至今尚未见有关病例报告。而砷、苯流行病学已证实对人有致癌作用，而动物实验多年来诱发肿瘤未获得成功。在动物和人的致癌性上即使有较强的相关性，但靶器官及发癌部位在啮齿类动物与人中可能是不同的，如联苯胺可诱发大鼠、仓鼠及小鼠肝癌，对人和狗却诱发膀胱癌。目前种属差异和高剂量向低剂量推算是动物实验结果不能很好推及到人的两个主要原因，需进一步研究。

2.体外试验：是指用体外试验的方法，不需要长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。用这类试验判断和识别致癌物的依据是：由于DNA突变引起肿瘤，故可以用短期试验检测化学物是否具有致突变性，如有致突变性则可认为该化学物有致癌的可能性。至于该化学物是否能致癌尚需进一步用动物实验加以验证。常用的体外实验如Ames试验，可检测化学物质诱导DNA基因突变；DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤；DNA加合物试验，用以检测和DNA共价结合的化学物质；染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；姐妹染色单体互换试验，用以判定化学物质对遗传物质的影响；哺乳细胞恶性转化试验，用于判定加入培养液中的化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。

目前多主张用一组短期试验来测试化学物的致突变性，其选择原则应包括低等动物、高等动物实验，体内、体外试验，体细胞、生殖细胞试验。短期体外试验结果预测化学物对人的致癌性的价值以及体外试验和动物、人实验之间的相关性均难以确定。这类试验和动物实验结果的一致性大约为60％。短期体外试验中大量致DNA突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，目前尚无法解释这些假阳性结果。大多数研究者提出，判断某一化学物质是否有致癌性时，如果短期试验阳性，应在动物实验和接触人群中作进一步详细研究；当短期试验和动物实验都获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据。

（三）流行病学调查 流行病学调查的研究对象是人，所以其对于识别和判定某种因素对人的致癌性可提供最强有力的证据。其中癌症流行病学是研究癌症自然流行规律的学科，即研究癌症的人群分布与某些致癌因素间的关系，是从群体角度来寻找癌症发生的原因。这在职业性肿瘤中显得十分重要，要确定某种职业性致癌因素，仅靠临床观察和动物实验尚显不足，必须通过流行病学调查，在人群中取得确切的证据。

1.在流行病学调查中出现以下情况，提示可能存在某种致癌因素的危险：

（1）出现非正常集群肿瘤病例（abnormal cluster cases ofcancer），即出现较集中的发病人群。特别是同一单位接触同一物质的作业者出现较高的肿瘤发病率，则提示该物质的致癌作用。

（2）癌症高发年龄提前，一般可提前10~15年，发病年龄多在40岁左右，提示由于职业性接触程度较强而加速了致癌作用，例如我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比所在省居民小10~20岁。

（3）肿瘤发病性别比例异常。

（4）肿瘤的发病均与某一共同因素有关，特别是不同厂矿、不同地区接触同一因素的人群有同种肿瘤发病率升高的现象。如一项关于砷接触致癌的调查，在1948-1975年间先后调查了13个工厂和居民区，包括8个铜冶炼和生产三氧化二砷的工厂，3个含砷农药厂，1个应用含砷农药现场和一批冶炼厂周围居民，调查中发现共同的因子是砷，并发现肺癌死亡率都明显升高，从而说明砷是引起肺癌高发的致癌物。

（5）存在着接触水平-反应关系。例如上海市关于氯甲醚作业者的肺癌调查，发现肺癌发病率随接触年限增加而增加。

（6）出现罕见肿瘤高发现象。例如生产氯乙烯单体的作业者发生的肝血管肉瘤，接触石棉作业者发生的间皮瘤等。

2.确定流行病学研究的阳性结果是否能表明是因果关系，应遵守下列判定标准：

（1）因果关系强度：是指接触组与对照组比较其相对危险性的程度。相对危险度（relative risk，RR）越高，说明发病率或死亡概率越大，这种接触的因果关系建立的可能性职业性有害因素与健康损害越大。但在实际调查中，要注意统计分析应以工种为基数，而不应以全单位作业者人数为基数进行，以免掩盖实际接触人群的高发病率。同时要注意发病率极低的肿瘤高发现象。

（2）因果关系的一致性：是指某致癌因素引起的因果关系在各种类同调查结果的一致性。即在不同的接触情况下，对其所致癌的结论一致性越强，则识别和判定该致癌物与所致癌的因果关系提供的证据越有力。

（3）接触水平-反应关系：如果接触可疑致癌因素的剂量或水平越高，癌症的发病率也越高，提示存在接触水平-反应关系。

（4）生物学合理性：研究结果应符合生物学合理性，是建立在该种物质危害作用产生机制的基础上。

（5）时间依存性：“接触”必须在“效应”产生之前。

三、根据流行病学研究和动物实验结果，职业致癌物可分为3类：

1）确认致癌物（proved carcinogen）：流行病学调查及动物实验都有明确证据者，表明对人有致癌性的理化物质和生产过程，见表3-23。

2）可疑致癌物（suspected carcinogen）：有2种情况，一是动物实验证据充分，但人流行病学调查结果有限。二是动物实验致癌性阳性，特别是与人类血丝相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人类致癌性很大，但缺少对人类致癌的流行病学证据。可疑致癌物是目前流行病学研究重点。

3）潜在致癌物（potential carcinogen）：动物实验已获阳性结果，而人群中尚无流行病学调查资料表明对人有致癌性，如钴、锌、铅、硒等。