第三节　胆色素代谢

胆色素（bile pigments）是铁卟啉化合物在体内主要分解代谢产物，包括胆绿素（bili－verdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）等化合物。其中最主要的是胆红素，它们主要随胆汁经肠道排出。临床上黄疸症状的出现，系胆色素的代谢障碍所致。

一、胆红素的生成与转运

（一）胆红素的生成

体内80%的胆红素来自于衰老的红细胞破坏后释出的血红蛋白，其余来自肌红蛋白、过氧化氢酶、过氧化物酶、细胞色素等含血红素的化合物。正常成人每天生成250～350mg胆红素。

正常红细胞的平均寿命为120d。衰老的红细胞在肝、脾、骨髓的单核－巨噬细胞的作用下破坏释放出血红蛋白，随后血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白按一般蛋白质代谢途径分解，血红素在微粒体血红素加氧酶（heme oxygenase）的催化下，铁卟啉环上的α甲炔基（—CH═）氧化断裂，释放出CO、Fe³⁺，并生成胆绿素。释放的铁可以被机体再利用，一部分CO从呼吸道排出。胆绿素在胆绿素还原酶及NADPH的作用下迅速被还原成胆红素（非酯型）。人体内胆绿素还原酶活性极高，血液中极少出现胆绿素（图14－5）。

非酯型胆红素分子中虽含有羧基、羰基、羟基和亚氨基等极性基团，但由于胆红素分子不是以线性四吡咯结构存在，而是通过分子内部形成6个氢键得以稳定，使胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠（图14－6），极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，使胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。当透过血脑屏障进入脑组织后，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，干扰脑细胞的正常代谢及功能，故胆红素是人体的一种内源性毒物。

（二）胆红素的运输

胆红素具有脂溶性，可自由透过细胞膜，若高浓度胆红素进入细胞内可影响细胞功能。胆红素在单核－巨噬细胞系统中生成后可进入血液，主要以胆红素－清蛋白复合体的形式存在并进行运输，少量与α₁球蛋白结合。这种结合既增加了胆红素在血浆中的溶解度有利于运输，又限制了胆红素自由通过生物膜进入细胞，尤其是消除或限制了对脑细胞的毒性作用。

正常人每100mL血浆中的清蛋白能结合20～25mg胆红素，而血浆胆红素浓度只有1.7～17.1μmol/L（0.1～1.0mg/dL），足以阻止胆红素进入组织产生毒性作用。若血浆清蛋白含量降低，可促使胆红素从血浆向组织转移；反之，可促使组织中胆红素向血浆转移。临床上高胆红素血症患儿静脉滴注血浆就是此原理。磺胺类、甲状腺激素、脂肪酸、乙酰水杨酸、抗生素、利尿剂和造影剂等有机阴离子可与胆红素竞争清蛋白的结合部位或改变清蛋白的构象，影响胆红素与清蛋白的结合，使胆红素从复合物中游离出来而毒害细胞。

图14－5　胆红素的生成

图14－6　胆红素空间结构示意

新生儿极易发生高胆红素血症且对胆红素的代谢机制不完善，当需使用上述有机阴离子药物时必须慎重，以防“核黄疸”（脑基底核细胞受胆红素损害）发生。

非酯型胆红素与清蛋白结合后相对分子质量变大，不能经肾小球滤过而随尿排出，故尿中无此胆红素。由于此种胆红素必须在加入乙醇后才能与重氮试剂起反应，所以称间接胆红素，又因该胆红素尚未进入肝进行生物转化的结合反应，故又称未结合胆红素（又称游离胆红素或血胆红素）。

二、胆红素在肝中的转变

胆红素在肝内的代谢，包括肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄三个过程。

（一）肝细胞对胆红素的摄取

肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当胆红素－清蛋白复合物随血液运输到肝时，在肝细胞的窦状隙胆红素与清蛋白分离，在肝细胞的肝窦侧细胞膜处被摄入细胞内。

摄入肝细胞内的胆红素与胞浆中的配体蛋白——Y蛋白（即谷胱甘肽－S－转移酶glutathione S－transferase，GST）或Z蛋白结合，被转移至内质网而完成摄取过程。血循环每流经肝一次，有40%的胆红素被肝细胞摄取。Y蛋白在肝细胞中含量丰富并且对胆红素的亲和力比Z蛋白大，只有当Y蛋白结合达到饱和时，Z蛋白的结合量才增加。许多有机阴离子如类固醇、四溴酚酞磺酸钠、甲状腺激素等具有与Y蛋白相同的结合部位，能竞争地抑制肝细胞对胆红素的摄取。

（二）肝细胞对胆红素的结合作用

在内质网，胆红素在尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基转移酶（UDP－glucuronyl transferase，UGT）的催化下，由UDP－葡萄糖醛酸（UDPGA）提供葡萄糖醛酸基（GA），生成葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin glucuronide），称结合胆红素（酯型）。因其能与重氮试剂直接迅速起反应，所以又被称为直接胆红素。由于胆红素分子中含有两个羧基，故可形成单葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin monoglucuronide，BMG）或双葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin diglu－curonide，BDG），在人体内双葡萄糖醛酸胆红素是其主要结合产物，单葡萄糖醛酸胆红素只有少量生成（图14－7）。此外，还有小部分胆红素可与硫酸、甲基、乙酰基等结合。结合胆红素因其分子内的6个氢键被破坏，转化为水溶性极强的结合型物质，易于随胆汁排泄，亦可从肾小球滤过，但不易透过细胞膜进入其他组织。两种胆红素的区别如表14－2所示。

想一想：

1.肝在胆红素代谢中有什么重要作用？

2.结合胆红素和未结合胆红素性质有何区别？

图14－7　葡萄糖醛酸胆红素的生成及结构

M为—CH₃， V为—CH ═CH₂

表14－2　两类胆红素的比较

（三）肝对胆红素的排泄作用

结合胆红素与胞浆中的GST结合被运往肝细胞的毛细胆管侧的胞膜处排入毛细胆管，这一过程是由载体介导，有一系列的细胞器如内质网、高尔基复合体、溶酶体、微丝和微管等参与的逆浓度梯度的排泄过程，此过程对缺氧、感染、药物均敏感。肝内外的阻塞或重症肝炎，均可导致排泄障碍，使结合胆红素逆流入血，尿中出现胆红素。

血浆中的胆红素通过肝细胞膜特异受体、胞浆内载体蛋白和内质网的葡萄糖醛酸基转移酶的共同作用，不断地被肝细胞摄取、结合、转化和排泄，从而不断地被清除。

三、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环

结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠道细菌β－葡萄糖苷酶的作用下脱去葡萄糖醛酸基，并逐步还原生成无色的胆色素原族化合物（包括中胆素原、粪胆素原、尿胆素原等）。大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段与空气接触，被氧化为胆素。胆素呈黄褐色，是粪便颜色的主要来源。正常成人每天从粪便排出的粪胆素原为50～250mg。当胆道完全阻塞时，结合胆红素入肠受阻，不能生成（粪）胆素原和（粪）胆素，故粪便呈灰白色。

肠道中生成的胆素原有10%～20%可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环（bilinogen enterohepatic circulation）。小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。当接触空气后被氧化成尿胆素，成为尿中颜色的主要来源。正常人随尿每日排出0.5～4.0mg胆素。现将胆红素正常代谢概括为图14－8。

图14－8　胆色素代谢示意图

四、血清胆红素与黄疸

正常人血清胆红素总量小于17.1μmol/L，其中未结合胆红素约占4/5，其余为结合胆红素。凡能引起体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍均可引起血浆胆红素浓度的升高，称高胆红素血症。胆红素为金黄色物质，当血清中胆红素含量过高而引起皮肤、黏膜、大部分组织和内脏器官及某些体液的黄染，这一体征称黄疸（jaundice）。黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。如血清胆红素浓度＜34μmol/L，肉眼不易观察到巩膜和皮肤的黄染，称隐性黄疸；当血清胆红素浓度＞34μmol/L时，黄染十分明显，成为显性黄疸。临床上依据黄疸产生的机制，将黄疸分为三类。

（一）溶血性黄疸（肝前性黄疸）

溶血性黄疸由于红细胞大量破坏，单核－吞噬细胞产生的胆红素过多，超过肝细胞的摄取、结合和排泄能力所致。其特征为：血清未结合胆红素浓度异常增高，结合胆红素浓度改变不大，与重氮试剂间接反应阳性，尿胆素原升高，尿胆红素阴性。见于恶性疟疾、地中海贫血、某些药物及输血不当等。

（二）阻塞性黄疸（肝后性黄疸）

各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，结合胆红素返流入血，造成血清胆红素升高。其特征为：血清结合胆红素浓度升高，未结合胆红素浓度无明显改变，与重氮试剂直接反应阳性，尿胆素原减少，尿胆红素强阳性。尿液颜色变浅。常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆道闭塞等疾病。

想一想：

为什么胰头癌患者尿中胆红素阳性？

（三）肝细胞性黄疸

由于肝细胞受损，使其摄取、结合、转化和排泄胆红素的能力降低，一方面肝不能将未结合胆红素全部转化为结合胆红素，使血中未结合胆红素升高；另一方面肝细胞肿胀，毛细胆管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使部分结合胆红素返流入血，使血中结合胆红素也升高。经肠肝循环到达肝的胆素原可经损伤的肝细胞进入体循环，并从尿中排出。其特征为：血清胆红素与重氮试剂呈双相反应阳性，尿胆素原升高，尿胆红素阳性。各种黄疸类型血、尿、粪的变化见表14－3。

表14－3　三种黄疸类型血、尿、粪的变化

小　结

肝通过其独特的解剖结构和化学组成，在体内的物质代谢中起重要作用，包括血糖水平的调节，脂类的消化、吸收、分解、合成、利用及运输，蛋白质合成和氨基酸代谢，尿素合成，以及维生素代谢和激素的灭活等。

许多进入体内的或体内自身代谢产生的非营养物质，都可在肝进行生物转化作用，增加水溶性，改变毒性或药理作用，使之易于随胆汁或尿液排出。生物转化作用包括氧化、还原、水解和结合四类反应。氧化、还原、水解为第一相反应，结合为第二相反应，其中以氧化反应和结合反应尤为重要。催化氧化反应的主要是加氧酶系，结合反应中可供结合的基团主要是葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基等。

胆红素是胆汁中重要成分，主要来自血红蛋白中血红素的分解。新生胆红素是脂溶性物质，对组织细胞有毒害作用。它透出单核－巨噬细胞后进入血液，与血液中清蛋白结合成复合体而运输至肝，并被肝细胞摄取。在肝与葡萄糖醛酸结合变成极性较强的水溶性的葡萄糖醛酸胆红素，再随胆汁排入肠腔，在肠道细菌作用下，脱去葡萄糖醛酸并进一步还原为无色的胆素原族化合物。大部分的胆素原随粪便排出，小部分（10%～20%）由肠壁吸收入肝，再经胆道排入肠道，形成“胆素原肠肝循环”。其中被肠壁重吸收的胆素原尚有少量进入体循环由尿排出。与空气接触后，尿胆素原被氧化成尿胆素。黄疸是胆色素代谢障碍的临床表现，按其原因可以分为溶血性、阻塞性和肝细胞性三类黄疸，其血、尿、粪中胆色素的变化可协助鉴别诊断。