第二节　胆汁酸代谢

一、胆汁

胆汁（bile）是肝细胞分泌的一种液体，通过胆道系统循胆总管进入十二指肠。正常成人平均每天分泌胆汁300～700mL。肝胆汁（hepatic bile）是肝细胞分泌的胆汁，呈金黄色，澄清透明，固体成分含量较少。肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁吸收其中水分、无机盐等，并分泌黏液，使胆汁浓缩成为胆囊胆汁（gallbladder bile）。胆囊胆汁呈暗褐色或棕绿色。两种胆汁的组成见表14－1。

表14－1　两种胆汁组成

胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐（bile salts），约占固体成分的50%，其余的是胆色素、胆固醇、磷脂、黏蛋白。胆汁中还含有多种酶类，包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等。除胆汁酸盐和某些酶类与脂类的消化有关外，其他成分多属排泄物。进入体内的药物、毒物、食物添加剂及重金属盐等，经过肝生物转化后均可从胆汁排出体外。

二、胆汁酸的代谢

（一）胆汁酸的分类

胆汁酸（bile acid）是胆汁中的主要成分，均为24碳胆烷酸的衍生物，按其来源可分为初级胆汁酸（primary bile acid）和次级胆汁酸（secondary bile acid）。初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料合成的，包括胆酸（cholic acid）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid）以及它们和甘氨酸、牛磺酸结合的产物：甘氨胆酸（glycocholic acid）、牛磺胆酸（taurocholic acid）、甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid）和牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenode－oxycholic acid）。次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道受细菌的作用生成的脱氧胆酸（deoxy－cholic acid）和石胆酸（lithocholic acid）以及它们和甘氨酸、牛磺酸的结合产物（图14－1）。

图14－1　初级胆汁酸的结构式

胆汁酸按其结构也可分为两类，一类是游离型胆汁酸（free bile acid），包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸。另一类是结合型胆汁酸（conjugated bile acid），是上述游离胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸的结合产物。

现将胆汁酸分类总结如下：

人胆汁中的胆汁酸以结合型为主。均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。

（二）胆汁酸的生成

胆汁酸是脂类物质消化吸收所必需的一类物质。肝进行胆汁酸的合成和排泄构成了胆固醇降解的主要途径，也是清除胆固醇的主要方式。正常人每天合成的胆固醇总量约有40%（0.4～0.6g）在肝内转变为胆汁酸，并随胆汁排入肠道。其代谢包括合成、排泌及肠肝循环三个主要环节。

1.初级胆汁酸的生成：胆固醇在肝细胞中经一系列酶的催化转变生成的胆汁酸称为初级胆汁酸（primary bile acids）。此过程较为复杂，需经过多步反应才能完成。

（1）游离型初级胆汁酸的生成：在肝细胞的微粒体和胞液中，胆固醇在胆固醇7α－羟化酶（7α－hydroxylase）的催化下，生成7α－羟胆固醇，然后再经氧化、还原、羟化、侧链氧化及断裂等多步酶促反应生成游离型胆汁酸（free bile acid），主要有胆酸（3α，7α，12α三羟胆酸）和鹅脱氧胆酸（3α，7α二羟胆酸）。在肝中，胆汁酸生物合成的主要限速步骤是由7α－羟化酶催化的反应，该酶是胆汁酸合成的限速酶。此酶属加单氧酶，需要细胞色素P₄₅₀、O₂及NADPH或维生素C供氢。7α－羟化酶受胆汁酸浓度的负反馈调节。口服消胆胺或纤维素多的食物促进胆汁酸排泄，减少胆汁酸的重吸收，解除对7α－羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸，可降低血清胆固醇。甲状腺激素对7α－羟化酶和胆固醇侧链氧化酶的活性均有增强作用，可促进胆汁酸的合成。故甲状腺功能亢进时，血清胆固醇浓度降低，反之亦然。

（2）结合型初级胆汁酸的生成：胆酸或鹅脱氧胆酸可分别与牛磺酸或甘氨酸结合形成结合型胆汁酸（conjugated bile acid）。在肝细胞的微粒体和胞液中含有催化胆汁酸结合反应酶系。胆汁酸首先在微粒体硫激酶作用下被辅酶A活化，再在微粒体的胆汁酸－N－转酰基酶和胞液中的磺酸基移换酶的作用下与甘氨酸或牛磺酸结合，分别生成甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸（图14－2）。

这种结合作用使其极性增强，亲水性更大，不仅有利于胆汁酸在肠腔内发挥其促进脂质消化吸收的作用，且防止胆汁酸过早地在胆管及小肠内被吸收。它们常与钠、钾等离子结合而形成胆汁酸盐，简称胆盐（bile salt）。甘氨酸结合物与牛磺酸结合物的比值约为2∶1～3∶1。胆汁酸主要以结合型为主并以此形式向胆道系统排泌。

2.次级胆汁酸的生成　肝细胞合成的初级胆汁酸进入肠道，在完成脂类物质的消化吸收后，在回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解脱去甘氨酸或牛磺酸释放出初级游离型胆汁酸，后者进一步脱去7α－羟基，使胆酸转变为7－脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。这种由初级胆汁酸在肠菌作用下形成的胆汁酸称为次级胆汁酸（secondary bile acids）（图14－2）。

图14－2　胆汁酸的合成与降解

石胆酸溶解度小，一般不与甘氨酸或牛磺酸结合；脱氧胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型次级胆汁酸，即甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸。

3.胆汁酸的肠肝循环　随胆汁进入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）绝大部分（约95%以上）被肠壁重吸收，经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离型胆汁酸被重新合成结合型胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一起排入肠腔。这一过程称为胆汁酸的“肠肝循环”（enterohepatic circulation）。胆汁酸在肠道的重吸收主要有两种方式：一种是结合型胆汁酸在回肠部位的主动重吸收；另一种是游离型胆汁酸在肠道各部通过扩散作用的被动重吸收。大部分胆汁酸的吸收是主动的重吸收。肠道中的石胆酸（约为5%）溶解度较小，几乎不能吸收，大部分随粪便排出体外。正常人每日有0.4～0.6g胆汁酸随粪便排出（图14－3）。

图14－3　胆汁酸的肠肝循环

胆汁酸的肠肝循环具有重要的生理意义。肝每日合成胆汁酸的量仅有0.4～0.6g，肝内胆汁酸代谢池总共3～5g，即使饭后全部倾入小肠也不能满足小肠内脂类乳化的需要。然而，由于每次进餐后可进行2～4次肠肝循环，使有限的胆汁酸能够反复利用，发挥其最大限度的乳化作用，保证了脂类物质消化、吸收的需要。

三、胆汁酸的功能

（一）促进脂类的消化吸收

胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基、羧基、磺酸基等基团，又含有疏水的烃核和甲基。在立体构型上两类基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，构成亲水和疏水两个侧面，故有很强的界面活性，能降低油/水两相的表面张力（图14－4）。胆汁酸分子的这种结构特性使其成为较强的乳化剂，能与疏水的脂类物质卵磷脂、胆固醇、脂肪或脂溶性维生素等物质形成混合微团（3～10μm），使脂类物质能稳定地分散在水溶液中，既有利于酶的作用，又有利于脂类物质通过肠黏膜表面水层，促进脂类物质的消化和吸收。

说一说：

胆汁酸的生理功能。

图14－4　甘氨胆酸的构象式

（二）抑制胆汁中胆固醇的析出

胆汁酸通过与卵磷脂的协同作用，与脂溶性的胆固醇形成可溶性微团，促进胆固醇溶解于胆汁中，使之不易结晶、析出和沉淀，经胆道转运至肠道排出体外。若肝合成胆汁酸的能力下降，消化道丢失胆汁酸过多或肠肝循环中肝摄取胆汁酸过少，以及排入胆汁中的胆固醇过多（如高胆固醇血症患者），均可造成胆汁中胆汁酸、卵磷脂和胆固醇的比值下降（小于10∶1），易引起胆固醇析出沉淀，形成胆结石。

（三）对胆固醇代谢的调控作用

胆汁酸浓度对胆汁酸生成的限速酶——7α－羟化酶和胆固醇合成的限速酶——HMG－CoA还原酶均有抑制作用，进入肝的胆汁酸可同时抑制这两种酶的活性。肝合成胆固醇的速度，可影响胆汁酸的生成。胆汁酸代谢过程对体内胆固醇的代谢有重要的调控作用。

此外，患者患某些肝病时，血清胆红素、谷丙转氨酶等肝功能指标正常情况下，血清总胆酸可增高；当肝硬化活动性降到最低时，血清总胆酸仍维持较高水平。认为血清总胆酸是反映肝实质损害的灵敏指标。