第十四章　肝的生物化学

学　习　目　标

◆总结生物转化作用的类型和意义。

◆解释胆汁酸的组成、生成、转化和生理作用。

◆描述胆色素生成、转化、排泄及其生理意义。

◆归纳肝结构、化学组成特点与其功能之间的关系。

◆了解三类黄疸的发病机制及生化指标。

肝在蛋白质、氨基酸、糖类、脂类、维生素、激素等代谢中起着重要作用，同时还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能，这与肝所具有独特的形态结构和化学组成有关。

                                                              第一节　肝的生物转化作用

一、生物转化的概念

非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其极性增加或活性改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转化作用（biotransformation）。

肝、肾、肠、肺等组织都存在生物转化的酶系，但由于肝细胞的微粒体、胞液、线粒体等存在的酶系种类多，含量高，故肝是生物转化的主要器官。

想一想：

什么是生物转化？有何生理意义？

非营养物质是指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质，其来源有三：①体内合成的激素、神经递质和其他生物活性物质，氨基酸分解产生的氨、胺以及胆色素等；②肠道吸收的胺、酚、吲哚、硫化氢等；③由外界进入体内的药物、毒物、有机农药、色素及食品添加剂等。

生物转化作用对有毒物质的解毒、药物发挥药效或灭活、生物活性物质的降解、促进水溶性及对有害物质的排泄都有很重要的意义。然而也不能忽略少数物质经生物转化后毒性反而增加或是具有致癌作用，这是对机体不利的方面。

二、生物转化的反应类型

生物转化的化学反应概括为两相反应。第一相反应包括氧化、还原、水解反应；第二相反应称为结合反应。少数物质只经过第一相反应即可排出体外，但多数非营养物质如药物或毒物等经过第一相反应后，其极性改变不够大，常续以第二相反应，即与某些极性更强的物质（如葡萄糖醛酸、硫酸等）结合，增加其溶解度，才能排出体外。有些则不经过第一相反应，直接进行结合反应。

（一）氧化反应

氧化反应是最常见的生物转化反应，由多种氧化酶系催化，包括加单氧酶系、单胺氧化酶系及脱氢酶系等。

1.加单氧酶系　加单氧酶系（monooxygenase）存在于微粒体中。由NADPH－细胞色素P₄₅₀还原酶（辅酶为FAD）及细胞色素P₄₅₀所组成。可催化多种化合物的羟化，与许多活性物质的合成、灭活及药物、毒物的生物转化等过程有密切关系。该酶系反应的特点是激活分子氧，使其中一个氧原子加在底物分子中形成羟基；另一个氧原子被NADPH还原成水分子。由于一个氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶。其反应通式如下：

此酶系特异性低，可催化烷烃、烯烃、芳香烃、类固醇、氨基氮等多种物质进行不同类型的氧化反应，最常见的是羟化反应。此种羟化反应不仅增加药物或毒物的极性，使其水溶性增加，易于排泄，而且是许多代谢过程不可缺少的步骤，如维生素D的羟化、类固醇激素和胆汁酸的合成过程等皆需羟化作用。

2.单胺氧化酶系　单胺氧化酶系（monoamine oxidase，MAO）存在于肝的线粒体中，是一种黄素蛋白。此酶可催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛，后者再进一步氧化为酸。从肠道吸收的腐败产物如组胺、尸胺、酪胺和体内许多生理活性物质如5－羟色胺、儿茶酚胺类均可在此酶催化下氧化为醛和氨，其反应通式如下：

3.脱氢酶系　醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和醛脱氢酶（aldehyde dehy－drogenase，ALDH）分别存在于肝细胞的胞液及微粒体中。两者均以NAD⁺为辅酶，分别催化醇或醛氧化成相应的醛或酸。如乙醇进入体内后，主要在肝的醇脱氢酶催化下氧化成乙醛，乙醛再经醛脱氢酶催化生成乙酸。

（二）还原反应

肝细胞微粒体中含有还原酶系，主要是硝基还原酶（nitroreductase）和偶氮还原酶类，体内只有极少数物质可被还原，反应时需要NADPH供氢，产物是胺类。

（三）水解反应

肝细胞的胞液和微粒体中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，它们分别催化酯类、酰胺类、糖苷类化合物的水解，以降低或消除其生物活性。

（四）结合反应

结合反应（conjugation reaction），是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化、甲基化等反应，从而增加其水溶性或改变其生物活性，以利于灭活或排出。其中以葡萄糖醛酸的结合反应最为重要和普遍。

1.葡萄糖醛酸结合反应　肝细胞微粒体中含有葡萄糖醛酸基转移酶，该酶以尿苷二磷酸α－葡萄糖醛酸（UDPGA）为供体，催化葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物（如醇、酚、硫酸、胺及羧酸等）上，生成β－葡萄糖醛酸苷。

2.硫酸结合反应　肝细胞中的硫酸转移酶，能将活性硫酸供体3′－磷酸腺苷5′－磷酰硫酸（PAPS）中的硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯化合物。如雌激素在肝中与硫酸结合而灭活。

3.乙酰基结合反应　芳香胺类化合物主要在胞液中乙酰基转移酶的催化下与乙酰基结合生成乙酰化合物，乙酰基的直接供体是乙酰辅酶A。反应通式如下：

CH₃CO～CoA＋RNH₂───→

CH₃CONHR＋HSCoA

4.甲基结合反应　体内胺类活性物质或某些药物可在肝细胞胞液和微粒体中的多种甲基酶催化下，由S－腺苷蛋氨酸（SAM）提供甲基，通过甲基化灭活。如儿茶酚胺、5－羟色胺及组织胺等，可通过甲基化而失去生物活性。

除上述结合反应外，还有谷胱甘肽、甘氨酸等结合反应。

三、生物转化的反应特点

（一）生物转化反应的连续性

一种非营养物质生物转化的反应过程往往比较复杂，常需要连续进行几种反应才能完成。一般先进行第一相反应，再进行第二相反应。例如：解热镇痛药非那西汀在肝微粒体酶体系催化下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚（即扑热息痛），但其在pH值为7.4的血浆中只有0.25%呈解离状态，不易直接排出。乙酰氨基苯酚再与极性很强的葡萄糖醛酸结合，在血液中99%以上解离成离子态，且又有多个羟基，水溶性大，易随尿排出。

（二）生物转化反应类型的多样性

同一种非营养物质进行生物转化时，可发生不同的化学反应，生成不同的产物。如乙酰水杨酸水解生成的水杨酸既可与甘氨酸结合，也可与葡萄糖醛酸结合，还可以参与氧化反应。

（三）解毒与致毒的双重性

经过生物转化以后，大多数非营养物质的毒性减弱或消失，但有些物质经过生物转化以后毒性反而增强，生物学活性增强。最典型的例子是化学致癌剂苯并芘，其本身并无致癌作用，但经肝微粒体氧化系统活化形成环氧化物后却能与核酸分子中鸟嘌呤残基结合引发基因突变而具有强烈致癌作用。故生物转化作用不能笼统地称为解毒作用。

想一想：

生物转化有什么特点？肝的生物转化作用是解毒作用吗？

四、影响生物转化的因素

生物转化作用常受年龄、性别及诱导物等诸多体内、外因素的影响。如新生儿生物转化酶系发育不完善，对药物或毒物的耐受性较差，肝微粒体葡萄糖醛酸转移酶在出生后才逐渐增加，8周才达到成人水平，而体内90%的氯霉素是与葡萄糖醛酸结合后解毒，故新生儿易发生氯霉素中毒。老年人由于器官退化，肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，对药物的转化能力降低，易出现中毒现象。

肝实质病变时，肝血流量减少，生物转化功能及所需的酶活性降低，使药物或毒物的灭活速度下降，故对肝病患者用药应当慎重。某些药物或毒物可诱导相关酶的合成，如长期服用苯巴比妥可诱导肝微粒体混合功能氧化酶的合成，加速药物代谢过程，使机体对此类催眠药产生耐药性。