一、分子病

蛋白质分子结构和功能异常而引起的疾病称为分子病。但造成蛋白质结构和功能异常的基础是DNA分子上碱基突变。如镰形红细胞贫血症，正常人血红蛋白β链第6位氨基酸是谷氨酸，对应的RNA上的密码子是GAA，DNA编码链相应的序列也是GAA，但由于DNA损伤，GAA→GTA致使mRNA上的密码子由GAA→GUA，变成了缬氨酸的密码子，由于缬氨酸取代了谷氨酸，而使红细胞形成镰刀形并容易聚集和破裂。

二、干扰素对病毒蛋白质合成的影响

干扰素是一组小分子糖蛋白。病毒感染宿主细胞后，在繁殖过程中复制出双链RNA，诱导宿主细胞产生干扰素。干扰素作用于其邻近细胞，使之具有抗病毒能力。其机制是干扰素和双链RNA能激活蛋白激酶，使真核生物起始因子－2（eIF－2）磷酸化失活，抑制病毒蛋白质合成；干扰素和双链RNA还诱导细胞合成2′，5′－寡聚腺苷酸（通过2′，5′－磷酸二酯键相连的寡聚腺苷酸），能活化核酸内切酶，降解病毒mRNA，抑制病毒蛋白质合成（图12－3）。

想一想：

干扰素、某些抗生素是如何影响翻译过程的？

三、抗生素对细菌蛋白质合成的影响

（一）抑制DNA模板功能的抗生素

此类抗生素有争光霉素、自力霉素，放线菌素、丝裂霉素等。如丝裂霉素C选择性地与细菌或癌细胞的DNA中鸟嘌呤结合而妨碍DNA双链打开，抑制DNA复制，实现抗菌和抗肿瘤作用。

图12－3　干扰素对病毒蛋白质合成的影响

dsRNA：双链RNA。EIF－2：真核细胞起始因子2。

2，5A：2’，5’－寡腺苷酸。Rnase：核糖核酸内切酶

（二）抑制RNA合成的抗生素

利福霉素与原核生物RNA pol的β亚基结合，使之不能和因子结合，抑制RNApol活性，但对真核生物无明显作用，用于抗结核治疗。

（三）抑制翻译的抗生素

链霉素和卡那霉素能与原核生物小亚基结合，使核糖体变构，氨基酰－tRNA与mR－NA密码子结合松弛，导致错读密码，合成错误的蛋白质。氯霉素能与原核生物大亚基结合，影响肽酰转移反应，阻断肽键形成。

                                                                  第四节　癌基因和抑癌基因

一、癌基因

癌基因（oncogene，onc）是指在细胞内控制细胞生长和分化的基因，其结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。癌基因包括病毒癌基因（virus oncogene，v－onc）和细胞癌基因（c－oncogene，c－onc）。

想一想：

什么是癌基因？包括哪些？

（一）病毒癌基因

病毒癌基因是指存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。

癌基因最初是在逆转录病毒内发现的。1911年P.Rous从鸡肉瘤中分离到了第一个急性转化逆转录病毒，即鸡Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。经研究证明，在RSV的核酸中发现有一个特殊片段（sarcoma），提取这类病毒的核酸片段进行转化试验，能使正常细胞向癌细胞转变，被命名为癌基因src，因而将这种病毒的核酸片段即病毒所携带的致转化基因，称为病毒癌基因。病毒癌基因通常以逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞命名，如src癌基因。到目前为止，已发现几十种病毒癌基因，并发现相当一部分病毒癌基因具有癌基因产物。

（二）细胞癌基因

细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在于正常细胞基因组中的癌基因。正常细胞的原癌基因为生命活动所必需，调节细胞的正常生长与分化。当原癌基因被激活而异常表达时，可引起细胞恶变，形成肿瘤。

细胞癌基因广泛分布于生物界，种类繁多，根据其表达产物不同可分为五个家族：

1.src家族　包括src、abl、fgr、fes、yes等10多种基因，表达产物主要是酪氨酸蛋白激酶类。

2.ras家族　有H－ras、K－ras、N－ras等多种，表达产物多为信息传递蛋白。

3.myc家族　包括C－myc、N－myc、L－myc等数种基因，表达产物属于DNA结合类及反式作用因子。

4.sis家族　表达产物为生长因子。

5.myb家族　包括myb和myb－ets两个成员，表达产物为核蛋白，能与DNA结合，属于转录因子（表12－1）。

表12－1　细胞癌基因的分类及功能

癌基因被激活，其表达产物的质和量发生改变，导致细胞生长增殖失控。

议一议：

病毒癌基因与细胞癌基因的区别？

二、抑癌基因

（一）抑癌基因的概念

抑癌基因又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或抗癌基因（anti－oncogene），是指存在于正常细胞内的一类可抑制细胞过度生长并具有潜在抑癌作用的基因。

抑癌基因在调控细胞增殖和分化方面与癌基因同等重要，只是导致细胞发生转化的机制与癌基因相反，是由于这类基因的缺失或其表达产物功能的丧失会促进细胞恶性生长。

（二）常见的抑癌基因

抑癌基因表达产物主要包括跨膜受体、胞质调节因子或结构蛋白、转录因子和转录调节因子、细胞周期因子、DNA损伤修复因子以及其他一些功能蛋白。目前已知的一些抑癌基因见表12－2。

表12－2　常见的某些抑癌基因

                                                     第五节　癌基因、抑癌基因与肿瘤的发生

想一想：

癌基因和抑癌基因的作用机制有何不同？

在正常细胞，抑癌基因与原癌基因共同调控细胞生长和分化，相互制约，协调表达，维持正负调节信号的相对稳定。当细胞生长到一定程度时，会自动产生反馈，使抑癌基因高表达，癌基因不表达或低表达。

在某些因素作用下，原癌基因可被激活而具有转化细胞的性质，通过干扰正常的细胞信号转导过程造成细胞异常分化和增生。而抑癌基因功能的缺失或失活也是细胞癌变的重要原因。抑癌基因的失活常见的几种途径：①基因缺失或自身突变，使表达产物失去活性；②表达蛋白质的磷酸化状态；③抑癌基因与癌基因的表达蛋白相互作用，对细胞增生有正调控作用的原癌基因活性异常增加，同时抑制细胞增生的抑癌基因缺失或失活，最终可引起细胞转化和癌变。

肿瘤发生（tumorigenesis）是多步骤过程。这种多步骤过程在家族性多发性腺瘤样息肉病（FAP）和甲状腺癌中研究得较为详细。从多发性腺瘤样息肉转变为结肠癌可能需要7个或更多的基因突变步骤：①FAP因胚系变化，APC基因的一个等位基因已失活，另一个野生型等位基因如果也发生突变就能使抑癌基因APC丧失功能，导致结肠上皮细胞增生；②在此基础上如果基因突变而使DNA甲基化程度降低，上皮细胞增生可转变为早期腺瘤；③原癌基因K－ras的活化进一步促进腺瘤生长；④抑癌基因DCC丧失功能后腺瘤进展到晚期；⑤抑癌基因P53失活后腺瘤转变为腺癌。在结肠癌发生过程中，上述基因突变的顺序也可能会有变化，在其他的的肿瘤发生过程中涉及的基因突变也不局限于上述基因。

【知识链接】

动脉粥样硬化与癌基因

动脉粥样硬化是一种以细胞增殖和变性为主要特征的疾病。近年的研究表明，癌基因和抑癌基因与动脉粥样硬化可能有密切关系。动脉粥样硬化斑块损伤的细胞，癌基因表达比正常组织高5～12倍。癌基因的高表达产生过量的血小板源生长因子（PDGF），后者作用于PDGF受体，导致组织细胞的增生，引起血管壁斑块的形成。

                                                                              第六节　生长因子

一、生长因子概念及功能

生长因子（growth factor，GF）是一类能促进细胞增生的多肽类，种类极多，通过与质膜上的特异受体结合发挥作用。它们在体液中浓度很低，但对细胞的增生、分化及细胞的其他功能却有明显的生物学效应，是代谢调节的重要方式。

想一想：

什么是生长因子？

细胞合成、分泌的生长因子到达靶细胞后，作用于细胞膜相应的生长因子受体，这些受体是具有酪氨酸蛋白激酶活性的膜蛋白，可介导发生复杂的信号转导级联过程，最终导致细胞增生。

二、生长因子与肿瘤

各种生长因子都与细胞增生有关，如EGF可促进多种细胞有丝分裂，刺激细胞增生，促进创伤愈合。在肿瘤发生发展中，肿瘤细胞通过自分泌、旁分泌的EGF刺激细胞酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，使细胞不断分裂增生。HGF介导肿瘤组织与间质的作用，促进肿瘤的浸润与转移。

生长因子在肿瘤细胞中常表现为促进增生的信号加强。主要表现有：

1.肿瘤细胞分泌更多的生长因子　多种癌细胞能产生生长因子，使促进增生的信号加强，如肺癌和卵巢癌细胞TGF分泌量增加。

2.生长因子受体数量增多　在腺癌、鳞状上皮细胞癌中Erb－B、EGF受体过度表达。在神经胶质细胞瘤中NGF受体显著增加。生长因子的数量与肿瘤的生长速度呈正相关。

3.信号途径分子异常激活　在肿瘤组织中，ras的高突变率使小G蛋白处于易与GTP结合的活性形式，进而促进细胞增生。

【知识链接】

细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡是在某些生理或病理条件下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序进行的主动、缓慢的死亡过程。借此机体让不需要的细胞消亡，在生长发育和维持组织器官细胞数目恒定以维持内环境的平衡方面起很大作用。因此，它是细胞的一种不同于坏死的死亡方式，是细胞内的有规律的自我消亡过程。这一过程对控制细胞增殖，防止肿瘤的发生与生长有重要意义。

细胞凋亡与肿瘤发生与生长有着密切的关系。肿瘤不仅是细胞增殖、分化异常的疾病，同时，也可能是一种凋亡异常的疾病。

小　结

基因表达是基因的遗传信息通过转录和翻译合成各种RNA和蛋白质的过程。生物体内基因的表达有精密的调控机制，以保证功能的有序性。基因表达调控是生物体内基因表达过程在时间、空间上处于有序状态，并对环境条件的变化做出适当反应的复杂过程。

基因工程是按人的意志定向改变生物遗传信息，以获得人类所需要的蛋白质和对人类有益的生物性状。基因工程常见工具是载体和限制性内切酶，基本过程是制备目的基因，把基因与载体连接，再用其转化宿主细胞并扩增，表达目的基因，整个过程可归纳为分、切、接、转、筛、表六大步。

癌基因是指在细胞内控制细胞生长和分化的基因，其结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。癌基因分为病毒癌基因和细胞癌基因。抑癌基因又称抗癌基因，是一类抑制细胞增殖的基因。在正常细胞，抑癌基因与原癌基因共同调控细胞生长和分化，相互制约，协调表达，维持正负调节信号的相对稳定。当这两类基因的任何一种或两种发生变化，即可引起细胞生长失控，导致肿瘤发生。

生长因子是一类能促进细胞增生的多肽类，种类极多，通过与质膜上的特异受体结合发挥作用。

肿瘤的发生是多因素的多阶段变化的结果，癌基因的激活及抑癌基因的失活所导致的细胞增生加快与细胞凋亡抑制的概念适合于各种肿瘤的发生和发展机制。