学　习　目　标

◆说出嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成的原料。

◆列举嘌呤、嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。

◆了解抗核苷酸代谢药物的生化机制。

核苷酸是组成核酸的基本单位，另外，细胞中还有以游离形式存在的核苷酸，也具有重要的生理功能，如ATP是机体生命活动的直接能量来源，AMP是构成某些辅酶如NAD⁺、NADP⁺、FAD和CoA的组成成分，环核苷酸cAMP与cGMP是某些激素发挥作用的第二信使。

想一想：

核苷酸在体内有哪些重要生理功能？

体内核苷酸代谢包括合成代谢和分解代谢。合成代谢的途径主要有两条：一条是利用氨基酸、一碳单位、磷酸核糖、CO₂等简单原料，经一系列酶促反应合成核苷酸，称为从头合成途径；另一条是利用体内现成的碱基或核苷为原料，经简单的反应过程合成核苷酸，称为补救合成途径。人体内的核苷酸主要来源于前者。核苷酸分解首先生成核苷和磷酸，核苷再分解为戊糖和碱基。碱基可继续分解，嘌呤碱分解的终产物为尿酸，胞嘧啶和尿嘧啶分解为NH₃、CO₂及β－丙氨酸，胸腺嘧啶分解为NH₃、CO₂及β－氨基异丁酸。

                                                                   第一节　核苷酸的合成代谢

一、嘌呤核苷酸的合成

（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径

1.合成原料　嘌呤核苷酸的从头合成的基本原料是5－磷酸核糖、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、天冬氨酸和CO₂。5－磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。嘌呤环从头合成的元素来源见图9－1。

图9－1　嘌呤环从头合成的元素来源

2.合成过程　嘌呤核苷酸从头合成过程主要在肝内进行，其次是小肠和胸腺。体内嘌呤核苷酸的合成不是先合成嘌呤碱基，然后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。反应过程分两个阶段，首先生成次黄嘌呤核苷酸（IMP），然后由IMP转变为腺嘌呤核苷酸（AMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP）。

（1）IMP的合成：5－磷酸核糖与ATP提供的焦磷酸生成5－磷酸核糖－1焦磷酸（PRPP）。PRPP依次与谷胺酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO₂、天冬氨酸等原料经过一系列酶促反应合成IMP（图9－2）。

图9－2　IMP的从头合成代谢

（2）AMP和GMP的合成：IMP是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物，由IMP可分别生成AMP和GMP（图9－3）。

图9－3　由IMP生成AMP和GMP

AMP与GMP在激酶的催化下经两步磷酸化，分别生成ATP和GTP。

（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径

1.合成原料　嘌呤核苷酸的补救合成的原料是体内现存的嘌呤或嘌呤核苷，其来自消化道吸收和体内核酸的分解。

2.合成过程　与从头合成途径相比，嘌呤核苷酸的补救合成途径反应过程简单，消耗的能量也少。主要在脑、骨髓、红细胞等组织器官中合成，因为这些组织中缺乏嘌呤核苷酸从头合成的酶。合成过程由PRPP提供磷酸核糖，由腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）分别催化腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤生成相应的AMP、IMP和GMP。

人体内的腺嘌呤核苷在腺苷激酶催化下也可生成AMP。其反应如下：

由于某些基因缺陷导致HGPRT完全缺失的患儿，表现为智力低下，并有咬自己口唇、手指、足趾等自身残毁行为，称自毁容貌症。

嘌呤核苷酸补救合成途径的生理意义在于减少从头合成时能量和原料（某些氨基酸）的消耗，同时，体内某些组织器官，例如脑，骨髓等缺乏有关的酶不能从头合成嘌呤核苷酸只能补救合成。对这些器官来说补救合成途径具有重要的意义。

二、嘧啶核苷酸的合成

（一）嘧啶核苷酸的从头合成途径

1.合成原料　嘧啶核苷酸的从头合成的基本原料是氨基甲酰磷酸（谷氨酰胺、CO₂）、天冬氨酸和5－磷酸核糖。嘧啶环从头合成的元素来源见图9－4。

图9－4　嘧啶环从头合成的元素来源

2.合成过程　嘧啶核苷酸从头合成过程主要在肝细胞胞质中进行。反应过程分两个阶段，首先生成尿嘧啶核苷酸（UMP），然后再由UMP转变为其他嘧啶核苷酸。与嘌呤核苷酸从头合成途径不同，嘧啶核苷酸首先合成的是嘧啶环，然后再与5－磷酸核糖连接。

（1）UMP的合成：首先由谷氨酰胺与CO₂生成氨基甲酰磷酸，然后与天冬氨酸进行一系列反应生成嘧啶环，最后与PRPP结合并脱羧生成UMP（图9－5）。

（2）UMP转变为其他嘧啶核苷酸：UMP经磷酸化生成UDP和UTP。UTP在CTP合成酶的催化下由谷氨酰胺提供氨基可生成CTP（图9－5）。

（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径

参与嘧啶核苷酸补救合成的酶有两种：①嘧啶磷酸核糖转移酶：是嘧啶核苷酸补救合成的主要酶；②尿苷激酶。催化的反应如下：

三、脱氧核糖核苷酸的合成

脱氧核苷酸由核糖核苷酸还原生成，还原反应在二磷酸核苷酸（NDP，N代表碱基）水平上进行。反应如下：

图9－5　嘧啶核苷酸从头合成途径

脱氧胸腺嘧啶核苷酸与其他脱氧核苷酸的生成方式不同，它是由dUMP甲基化形成的，甲基由N⁵，N¹⁰—亚甲基四氢叶酸（N⁵，N¹⁰—CH₂—FH₄）提供。dUMP来源有两条途径：①由dUDP水解生成；②由dCMP加水脱氨基生成。

议一议：

为什么机体不会出现核酸缺乏症？