第二节　甘油三酯的代谢

一、甘油三酯的化学

甘油三酯由1分子甘油（glycerol）与3分子脂肪酸（fatty acid）组成，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂。

甘油三酯

＊R表示脂肪酸

二、甘油三酯的分解代谢

（一）脂肪动员

脂肪组织中储存的甘油三酯在脂肪酶的催化下逐步水解为游离脂肪酸和甘油，并释放入血，以供其他组织氧化利用的过程称为脂肪动员。

脂肪组织中含有的脂肪酶包括甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶及甘油一酯脂肪酶。其中甘油三酯脂肪酶活性最低，是甘油三酯分解的限速酶，受多种激素的调控，故又称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone－sensitive－triglyceride lipase，HSL）。凡是能够提高甘油三酯脂肪酶活性，促进脂肪动员的激素称脂解激素；反之，称抗脂解激素。脂解激素有肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素等，抗脂解激素为胰岛素。机体通过激素调节甘油三酯脂肪酶的活性，实现脂肪动员的调控。当禁食、饥饿或处于兴奋时，肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，脂解作用加强；膳食后或睡眠时，胰岛素分泌增加，脂解作用降低。

一般组织储存的甘油三酯较少，主要利用甘油三酯动员出来的脂肪酸和甘油，在细胞内进行代谢变化，在肌肉中主要是在细胞中氧化分解供能，在肝中，则主要是生成酮体后再释放入血供肝外组织利用。

（二）甘油的氧化分解

脂肪动员产生的甘油扩散入血，随血液循环运往肝、肾等组织被摄取利用。甘油在细胞内经甘油激酶催化，消耗ATP，生成α－磷酸甘油。α－磷酸甘油在α－磷酸甘油脱氢酶催化下转变为磷酸二羟丙酮，磷酸二羟丙酮是糖酵解途径的中间产物，可沿糖酵解途径继续氧化分解并释放能量，也可沿糖异生途径转变为糖原或葡萄糖。

甘油磷酸激酶主要存在于肝、肾及小肠黏膜细胞，肌肉和脂肪细胞内的甘油激酶活性很低，因此肌肉和脂肪细胞不能很好地利用甘油，而要经血液循环运往肝、肾及小肠黏膜细胞等被氧化分解或进行糖异生作用。

（三）脂肪酸的β－氧化

脂肪酸是人体重要的能源物质，在氧供给充足的条件下，脂肪酸在体内可彻底氧化产生CO₂和H₂O并释放大量能量。除成熟红细胞和脑组织外，几乎所有的组织都能够氧化利用脂肪酸，但以肝和肌肉组织最为活跃。脂肪酸氧化过程可大致分为脂肪酸的活化、脂酰CoA进入线粒体、β－氧化过程及乙酰CoA的彻底氧化等四个阶段。

1.脂肪酸的活化　脂肪酸的活化是指脂肪酸转变为脂酰CoA的过程。脂肪酸的活化在胞液中进行。在ATP、HSCoA和Mg²⁺存在的条件下，游离脂肪酸由存在于内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl－CoA synthetase）催化生成脂酰CoA。

脂肪酸脂酰CoA

在脂酰CoA分子中，HSCoA实际上是脂酰基的载体，不仅含有高能硫酯键，而且水溶性也增加，这样就使得脂肪酸的代谢活性明显提高。反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的进行。因此1分子脂肪酸的活化，实际上消耗了两个高能磷酸键，相当于消耗了2分子ATP。

2.脂酰CoA进入线粒体　脂肪酸的活化在胞液中进行，而氧化脂肪酸的酶系则存在于线粒体的基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体基质才能进行氧化分解。脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，需经肉碱（carnitine）携带才能进入线粒体基质。肉碱的化学名称是L－β－羟－γ－三甲氨基丁酸。

线粒体内膜两侧上存在着肉碱脂酰转移酶Ⅰ（carnitine acyl transferaseⅠ，CATⅠ）和肉碱脂酰转移酶Ⅱ（CATⅡ），酶Ⅰ位于线粒体内膜外侧，催化脂酰基从CoA上转移至肉碱的羟基上，生成脂酰肉碱，然后通过膜载体的作用转运到膜内侧，接着在酶Ⅱ的催化下将脂酰基从肉碱上转移到线粒体基质内的HSCoA分子上，并释放出肉碱，如图7－1。

CATⅠ与CATⅡ属于同工酶，其中CATⅠ为限速酶，是脂酰CoA进入线粒体进行脂肪酸β－氧化的主要限速步骤。在某些生理或病理情况下，如饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病等时，体内糖的氧化利用降低，此时，CATⅠ活性增高，脂肪酸氧化增强。相反，饱食后，脂肪合成及丙二酰CoA增加，后者抑制CATⅠ活性，脂肪酸的氧化受到抑制。

图7－1　肉碱转运脂酰基进入线粒体示意图

3.脂酰CoA的β－氧化过程　脂酰CoA进入线粒体基质后，从脂酰基的β－碳原子开始，依次进行脱氢、加水、再脱氢、硫解四步连续的酶促反应，此氧化过程中的每一步都与β碳原子有关，故称为脂酰基β－氧化。现β－氧化的四步连续反应简述如下：

（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α和β碳原子上各脱去一个氢原子，生成α、β烯脂酰CoA，脱下的2H由FAD接受生成FADH₂。

（2）加水：在水化酶催化下，α，β烯脂酰CoA在α、β烯键上加1分子水，生成β－羟脂酰CoA。

（3）再脱氢：在β－羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，β－羟脂酰CoA在β－碳原子上再次脱氢，生成β－酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD⁺接受，生成NADH＋H⁺。

（4）硫解：β－酮脂酰CoA在硫解酶的催化下，α与β碳原子之间的化学键断裂，与1分子HSCoA结合，生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA。后者又可再次进行脱氢、加水、再脱氢和硫解反应，如此反复进行，直到脂酰CoA全部分解成乙酰CoA，如图7－2所示。

图7－2　脂肪酸的β－氧化过程

4.丙酸的氧化　人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸，经过β－氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA。丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排，转变成琥珀酰CoA进行代谢，反应如下：

5.脂肪酸氧化时能量的释放和利用 脂肪酸β－氧化过程中生成的乙酰CoA除可在肝细胞线粒体缩合成酮体外，主要通过三羧酸循环彻底氧化成CO₂和H₂O，并释放出能量，是体内能量的重要来源。现以1分子软脂酸（16C）为例来说明，其氧化的总反应式如下：

CH₃（CH₂）₁₄CO～SCoA＋7HSCoA＋7FAD＋7NAD⁺＋7H₂O─→

8CHCO～SCoA＋7FADH＋7NADH＋7H⁺₃₂

1分子软脂酰CoA分解成8分子乙酰CoA需要经过7次β－氧化。因此1分子软脂肪酸彻底氧化共生成（1.5×7）＋（2.5×7）＋（10×8）＝108个ATP，减去脂肪酸活化时消耗的2个ATP，净生成106个ATP。按1mol ATP水解释放的自由能30.56kJ计算，共计生成30.56×106个＝3 233kJ，1mol软脂酸在体外彻底氧化成CO₂和H₂O时释放的自由能为9 795kJ，因此其能量利用率为40%（3 233÷9 795×100%），其余能量以热能形式释放。

想一想：

1分子20碳的饱和脂肪酸在体内氧化成CO₂和H₂O，可净生多少分子ATP？

线粒体内不饱和脂肪酸的氧化过程与饱和脂肪酸的氧化基本相同，也主要是进行β－氧化。不同点是不饱和脂肪酸是顺式双键构型，与饱和脂肪酸β－氧化时生成的反式双键不同，需要异构酶参加。又因不饱和脂肪酸含有烯键，故氧化时少一次脱氢过程，所以产生的ATP数量少于含相同碳原子数的饱和脂肪酸。此外，体内脂肪酸的氧化还有α－和ω－氧化两个次要途径。

体内含偶数碳原子的饱和脂肪酸，β氧化产生ATP数量可按以下方法计算：

（1）β氧化产生ATP数量＝（C_n/2－1）×（1.5＋2.5）

（2）乙酰CoA产生ATP数量＝C_n/2×10

（3）脂肪酸氧化合成ATP总量＝（1）＋（2）－2

式中C_n：脂肪酸碳原子个数；（C_n/2－1）：β－氧化次数；C_n/2：乙酰CoA生成数。

（四）酮体的生成和利用

体内脂肪酸的氧化分解以肝和骨骼肌最为活跃，而且在心肌和骨骼肌等组织中脂肪酸经β－氧化生成的乙酰CoA能够彻底氧化成CO₂和H₂O，但在肝细胞β－氧化生成的乙酰CoA则大部分缩合生成乙酰乙酸（acetoacetate）、β－羟丁酸（β－hydroxybutyrate）和丙酮（acetone），三者统称为酮体（ketone bodies）。其中以β－羟丁酸最多，约占酮体总量的70%，乙酰乙酸占30%，而丙酮的量极微。由于肝细胞内缺乏氧化利用酮体的酶，因此肝内生成的酮体必须通过细胞膜进入血液循环，运往肝外组织被利用。

1.酮体的生成　酮体生成的部位是在肝线粒体内，合成原料是乙酰CoA。其合成过程为2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶（thiolase）催化下，缩合成1分子乙酰乙酰CoA；乙酰乙酰CoA在β－羟－β－甲基戊二酸单酰CoA（β－hydroxy－β－methyl glutar－yl CoA，HMGCoA）合成酶的催化下再与1分子乙酰CoA缩合成HMGCoA；HMGCoA经裂解酶催化裂解成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者又可参与酮体的合成；乙酰乙酸在β－羟丁酸脱氢酶的催化下还原生成β－羟丁酸，反应所需的氢由NADH＋H⁺提供；乙酰乙酸缓慢地自发脱羧生成丙酮，也可由乙酰乙酸脱羧酶催化脱羧生成。丙酮是一种挥发性物质，当血液中含有大量丙酮时可直接由肺排出（图7－3）。

图7－3　酮体的生成

HMGCoA合成酶是酮体合成过程中的限速酶。肝细胞线粒体内含有各种合成酮体的酶类，特别是HMGCoA合成酶，因此生成酮体是肝特有的功能。

2.酮体的利用　肝外组织，特别是心肌、骨骼肌及脑和肾等器官组织是利用酮体最主要的组织。在这些组织中酮体能够被彻底氧化成CO₂和H₂O，并获得能量。酮体的利用，首先要进行活化，其活化过程由琥珀酰CoA转硫酶或乙酰乙酸硫激酶催化完成。乙酰乙酸在琥珀酰CoA转硫酶或乙酰乙酸硫激酶的催化下，转变为乙酰乙酰CoA，然后乙酰乙酰CoA在硫解酶的催化下分解为2分子乙酰CoA，后者进入三羧酸循环被彻底氧化。β－羟丁酸可在β－羟丁酸脱氢酶催化下氧化生成乙酰乙酸，然后沿上述途径氧化（图7－4）。正常情况下丙酮含量很少，可从尿中排出，当血液中酮体剧烈升高时，可从肺直接呼出。

酮体只能在肝内生成，这是因为肝细胞线粒体含有所有的生酮酶体系，但肝脏不能利用酮体，这是因为肝细胞缺乏分解酮体的酶系（琥珀酰CoA转硫酶和乙酰乙酸硫激酶）。故肝内生酮，肝外利用是脂肪酸在肝脏的一个代谢特点。

图7－4　肝外酮体的利用

3.酮体生成的生理意义　酮体是肝内氧化脂肪酸的一种中间产物，是肝输出脂类能源的一种形式。酮体分子小，易溶于水，能够通过血脑屏障及肌肉的毛细血管壁，是心肌、脑和骨骼肌等组织的重要能源。脑细胞在正常情况下，所需能量的90%由葡萄糖提供，但在长期饥饿状态下，脑组织所需要的能量约75%由酮体提供。

说一说：

什么叫β－氧化？什么叫酮体？

正常人血中酮体含量很少，仅0.03～0.5mmol/L，但是在饥饿、低糖高脂膳食及糖尿病时，由于机体不能很好地利用葡萄糖氧化供能，致使脂肪动员增强，脂肪酸β－氧化增加，酮体生成过多。当肝内酮体的生成量超过肝外组织的利用能力时，可使血中酮体升高，如血中酮体超过正常含量上限（0.5mmol/L），称酮血症（ketonemi－a），如果尿中出现酮体称酮尿症（ketonuria）。由于β－羟丁酸、乙酰乙酸都是一些酸性较强的物质，血中浓度过高，可导致血液pH值下降，引起酮症酸中毒。丙酮（烂苹果味）在体内含量过高时，可随呼吸排出体外。

三、甘油三酯的合成代谢

体内几乎所有的组织都可合成甘油三酯，但以肝和脂肪组织为主，且肝脏的合成能力最强。甘油三酯是机体储存能量的重要形式。摄入的甘油三酯以及糖和蛋白质转变而来的甘油三酯均可在脂肪组织中储存，以供饥饿或禁食时的能量需要。在体内，甘油三酯以脂肪酰CoA和α－磷酸甘油为原料合成，因此甘油三酯的合成代谢主要介绍脂肪酸的生物合成及α－磷酸甘油的来源。

（一）脂肪酸的生物合成

1.合成部位　脂肪酸的合成在胞液中进行，肝、肾、脑、乳腺及脂肪组织等均可合成脂肪酸，但肝是合成脂肪酸的主要场所。

2.合成原料　脂肪酸合成的原料主要是乙酰CoA，另外还需要NADPH＋H＋供氢和ATP供能。乙酰CoA主要来自糖的分解代谢，少量来自某些氨基酸的分解。但无论何种来源的乙酰CoA都是在线粒体内生成，而脂肪酸的合成则在胞液中进行，因此线粒体内生成的乙酰CoA必须进入胞液才能用于脂肪酸的合成。经研究证实，乙酰CoA不能自由通过线粒体内膜，但可通过柠檬酸－丙酮酸循环（citrate pyruvate cycle）将线粒体内生成的乙酰CoA转移到胞液。在此循环中，乙酰CoA与草酰乙酸首先在线粒体缩合生成柠檬酸，然后柠檬酸通过线粒体内膜上特异载体的转运进入胞液，再由胞液中的柠檬酸裂解酶（citrate lyase）催化裂解生成草酰乙酸和乙酰CoA。乙酰CoA用于脂肪酸的合成，而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶作用下还原生成苹果酸，再经线粒体内膜上的载体转运进入线粒体。苹果酸也可经苹果酸酶的催化分解为丙酮酸再经载体转运进入线粒体。进入线粒体的苹果酸和丙酮酸最终均可转变成草酰乙酸，然后再参与乙酰CoA的转运，如图7－5所示。

图7－5　柠檬酸－丙酮酸循环

3.软脂酸的合成　软脂酸是由16个碳原子组成的饱和脂肪酸，所需碳原子全部来自乙酰CoA，除1分子乙酰CoA作为软脂酸合成的“引物”外，其余的乙酰CoA均以丙二酰CoA形式，作为添加剂参与脂肪酸合成，丙二酰CoA由乙酰CoA羧化酶催化完成，反应中由碳酸氢盐提供CO₂，ATP提供羧化反应过程所需的能量。

乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，是一种变构酶，同时也是脂肪酸生物合成的限速酶，其活性受柠檬酸、异柠檬酸及乙酰CoA的变构激活，而软脂酰CoA为此酶的变构抑制剂，高糖低脂饮食可促进此酶的合成，通过丙二酰CoA的合成进而促进脂肪酸合成。

脂肪酸合成是在脂肪酸合成酶系催化下完成，该酶系是一种多酶复合体，由7种酶（乙酰基转移酶、丙二酸单酰CoA转移酶、β－酮脂酰合酶、β－酮脂酰还原酶、水化酶，α、β－烯脂酰还原酶和硫酯酶）和酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）组成。在哺乳类动物，催化脂肪酸合成的7种酶活性和ACP存在于一条多肽链上，即在一条多肽链上含有8个结构域。其总的反应式为：

软脂酸的合成过程是一个连续的酶促反应，从一开始就在这个复合体上反复进行缩合、还原、脱水、再还原反应，每进行一轮缩合、还原、脱水和再还原的过程，碳链增加2个碳原子。经过7次循环后，生成16碳的软脂酰ACP，最后经硫酯酶水解脱离复合体释放出软脂酸。

4.软脂酸合成后的加工　组成人体的脂肪酸，其碳链长短不一，而脂肪酸合成酶系催化的反应只能合成软脂酸。机体合成软脂酸后，根据需要可将软脂酸的碳链加长或缩短。碳链缩短是通过β－氧化，碳链加长可在线粒体和内质网中进行，在线粒体中，其合成过程与脂肪酸β－氧化逆反应相似，由NADPH供氢，通过缩合、加氢、脱水和再加氢反应，每进行一轮可增加2个碳原子，一般可延长脂肪酸至24或26碳，但以硬脂肪酸最多。在内质网中，其合成过程与软脂酸合成酶系催化的过程相似。

此外，软脂酸也可以去饱和生成软油酸（16∶1，△⁹）和油酸（18∶1，△⁹）两种，但不能生成亚油酸（18∶2△^9，12）、亚麻酸（18∶3△^9，12，15）及花生四烯酸（20∶4△^{5，8，11，14}）等营养必需脂肪酸。

5.多不饱和脂肪酸的重要衍生物 在哺乳动物不同组织细胞内，由花生四烯酸转变成的衍生物，是一类重要的生物活性物质。主要包括前列腺素（prostaglandin，PG）、血栓

烷（thromboxane A₂，TXA₂）和白三烯（leukotriene，LT）等三类物质。这些物质种类多、浓度低、分布广，但生理活性很强，它们一般都不经血液循环运输而直接作用于局部组织，故被称为“局部激素”，并参与几乎所有的细胞代谢活动，在调节细胞代谢上具有重要作用。它们在发挥短暂作用后又迅速降解，通常与炎症、免疫、过敏及心血管疾病等重要病理过程有关。

（二）α－磷酸甘油的生成

甘油三酯合成所需要的甘油部分来自α－磷酸甘油，它的来源有两条途径。

1.来自糖代谢　糖酵解途径产生的磷酸二羟丙酮在α－磷酸甘油脱氢酶的催化下，以NADH＋H⁺为辅酶，还原生成α－磷酸甘油。此反应在机体各组织内普遍存在，它是α－磷酸甘油的主要来源。

2.细胞内甘油再利用　甘油在甘油激酶的催化下，消耗ATP生成α－磷酸甘油。

肝、肾、哺乳期乳腺及小肠黏膜富含甘油激酶，而肌肉和脂肪组织细胞内这种激酶的活性很低，因而不能利用甘油来合成甘油三酯。

（三）甘油三酯的合成

肝细胞和脂肪细胞的内质网是合成甘油三酯的主要部位，其次是肺和骨髓。小肠黏膜细胞在吸收脂类后也可合成大量的甘油三酯。甘油三酯以α－磷酸甘油和脂肪酰CoA为原料合成，其合成过程如下：

1分子α－磷酸甘油与2分子脂酰CoA在α－磷酸甘油脂酰转移酶的催化下首先合成磷脂酸，磷脂酸经磷酸酶水解生成甘油二酯，然后甘油二酯又与1分子脂酰CoA作用生成甘油三酯，反应由甘油二酯脂酰转移酶催化。

在整个反应过程中，α－磷酸甘油脂酰转移酶是甘油三酯合成的限速酶，细胞内磷脂酸的含量极微，但它是合成甘油三酯和磷脂的重要中间产物。甘油三酯的三个脂酰基可来自同一种脂肪酸，也可来自不同的脂肪酸。甘油三酯中的三个脂酰基不相同者称为混合甘油三酯。C₁位上多为饱和脂酰基，C₂位上多为不饱和脂酰基，C₃位上为饱和或不饱和脂酰基。人体甘油三酯中所含的脂肪酸有50%以上为不饱和脂肪酸。正常情况下，脂肪组织合成的三脂酰甘油主要是就地储存；肝及小肠黏膜上皮细胞合成的三脂酰甘油并不在原组织细胞内储存，而是形成VLDL或CM后，经血液运输到脂肪组织内储存或运至其他组织内被利用。