一、异烟肼（isoniazid）慢灭活

(一)异烟肼代谢的遗传变异

1、NAT2野生型（R）为NAT2*4，有9种最为常见的突变等位基因。

2、突变等位基因（r）多数造成1~3个氨基酸的错义突变，最终使NAT2的酶活性下降。

3、乙酰化代谢表型：

（1）快（EM）：NAT2*4纯合子（RR）或小部分杂合子（Rr），

（2）中（IM）：杂合子（Rr），

（3）慢（PM）：各种突变等位基因的组合(rr) 。

4、异烟肼快、慢代谢者的发生率有很大的种族差异：

（1）白种人的EM型者占30%~50%

（2）中国人为70%~80%

（3）加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上

5、通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用进行控制。

 （二）异烟肼代谢的遗传变异效应

1、EM型患者

（1）药物半衰期短（0.75~1.8h），体内异烟肼迅速被生物转化并排出体外，故每周服药1~2次，EM疗效较差；

（2）乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。

2、PM型患者

（1）药物半衰期长（2~4.5h），反复给药后容易引起蓄积中毒，发生周围神经炎（异烟肼与Vit B6反应使之失活，从而导致体内Vit B6缺乏性神经损害）。

（2）服异烟肼需同时服用Vit B6可消除此副作用。

 

二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

（1）G6PD缺乏症分布极广，全球约有4 亿人受累

（2）我国G6PD缺乏症发生率为4 %～15 %，呈“南高北低”的分布趋势

（3）高发区集中在北纬30°以南地区，尤以云南、海南、广东、广西、福建等省为最。

 

（一）G6PD缺乏症的遗传基础

1、G6PD定位于Xq28，全长20114bp ,含13个exon、12个intron。

2、400多种生化变异型，150多种基因突变型

• 点突变引起的单个氨基酸置换

3、种族特异性：中国发现20多种基因突变型，最常见、仅在华人中存在的：

（1）G6PD-Canton（广东）：G13884T，酶活性减少60%

（2）G6PD-kaiping（开平）：G13896A，酶活性减少98%

（3）G6PD-Gaohe（高鹤）：A95G，酶活性减少90%以上

4、G6PD分子结构

有活性的G6PD以二聚体或四聚体形式存在，解聚后各亚基则失去蛋白酶活性。

 （二）G6PD缺乏症的遗传变异效应

1、呈X连锁不完全显性遗传

（1）男性及纯合子女性均表现为G6PD显著缺乏。

（2）女性杂合子是G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体。

2、G6PD生化变异型分成5类

①酶活性严重缺乏（<10%），伴有CNSHA；

②酶活性严重缺乏（<10%），间断溶血；

③酶活性轻中度缺乏（10%~60%），常因感染/药物诱发溶血；

④酶活性正常（>60%）；

⑤酶活性高于正常（>200%）。

3、红细胞只使用其G6PD活性总量的2%，多数患者通常无临床症状。我国多为第②、③类，一般无溶血现象。

4、基因突变引起G6PD活性改变机制

（1）错义突变导致酶活性中心的改变而影响G6PD活性。

（2）错义突变影响二聚体的形成。

（3）错义突变影响G6PD空间结构形成及维持

5、G6PD对维持红细胞抗氧化功能的作用

6、产生溶血的机理

   红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭到破坏，引起血管内、或者血管外溶血。

 

7、G6PD缺乏症患者禁用的药物

 

三、恶性高热（MH）

 一种使用氟烷或琥珀酰胆碱（司可林）等麻醉药时诱发的骨骼肌异常高代谢状态的AR遗传病，其典型表现为：高热、呼吸急促、CO2排出增多、酸中毒、肌肉强直及横纹肌溶解等，病情发展迅速，不及时处理常危及生命。

（1）普通人群MH发病率为1：（5000~100000），MH易感者（MHS）发病率达1：（2000~3000）；

（2）各年龄段患者都可发病，男性发病率约为女性的2倍。

（3）MH发病具有明显的种族差异，中国大陆自1978年1月至2008年12月仅报道200余例MH。

（一）MH的遗传基础

1、1型兰尼碱受体（RYR1）

（1）突变所致约25%MHS。

（2）终末池同型四聚体Ca2+通道蛋白，已发现的突变中约有30种与MH相关，多为错义突变。

2、L型电压门控钙通道α1S亚单位 (CACNL1S)

横小管系统电压门控Ca2+通道，前发现有3个CACNL1S的错义突变。

3、RYR1和CACNL1S在骨骼肌兴奋-收缩偶联的Ca2+信号传递中起重要作用。

（ 二）MH的遗传变异效应

1、CACNL1S基因突变使CACNL1S异常而干扰了去极化信号传递给SR中RYR1；

2、RYR1基因突变导致了骨骼肌RYR1异常，受到司可林等刺激后持续开放，SR中Ca2+大量外流至肌浆， Ca2+浓度急剧升高导致

（1）肌肉强直

（2）ATP和氧消耗过高，CO2及产热增加

（3）ATP枯竭，使细胞完整性缺失，电解质、肌酸激酶、肌红蛋白泄漏

（4）心脏等多器官衰竭而死亡