药物遗传学（pharmacogenetics）是研究遗传因素对药物在体内吸收、分布、 代谢和排泄（药物代谢动力学）的影响，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，是生化遗传学的一个分支。
药物反应过程：
(1)药物摄入机体后经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。
(2)这一过程与酶、受体、载体等蛋白的作用密切相关。
表1 部分常见的基因变异导致的药物反应差异
一、核基因组DNA遗传变异所致的药物反应差异
（一）转运蛋白的遗传变异
例： P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）
1. ATP依赖性膜转运蛋白
2. 将药物和代谢物等从胞中泵至体液
3. 定位于7q21，已发现多种突变。
（1）白种人中纯合型突变3435C>T个体（TT）的P-gp在十二指肠内表达比纯合野生型（CC）约低一半，转运底物的能力明显降低；
（2）2677G>T突变在体外能增强P-gp的转运作用。
（二）细胞受体的遗传变异
基因突变使靶细胞受体异常，药物与细胞间不能发生正常反应；
例：β2-肾上腺受体
（1）定位于5q31-p，存在13个点突变，A46G（Argl6Gly）较常见，等位基因频率约为0.4～0.6。
（2）突变个体β2受体表达下调明显，引起受体下游传导信号障碍，容易对药物产生耐受
（三）药物代谢酶的遗传变异
*.代谢能力
正常基因纯合子>杂合子> 突变基因纯合子
*.表型（4 种）
（1）慢代谢型（poor metabolism ，PM）：2个无功能等位基因
（2）中间代谢型(intermediated ，IM)：1个功能缺陷基因+1个无功能基因
（3）快代谢型（extensive ，EM）：1个功能基因
（4）超快代谢型（ultrafast ，UM）：功能基因复制(3～13个拷贝)或扩增，引起的酶活性增强
*.多态性是导致药物反应的个体差异的真正原因。
1、单基因控制的药物代谢的遗传变异
例：细胞色素P450酶（CYPs）
①、20个家族(一级结构45%同)和多个亚家族（55%同）
②、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等6种较重要，参与90%以上常用药物的Ⅰ相代谢
③、CYP2D6：参与70多种药物I相代谢
70多个突变体
酶活性有所提高：CYP2D6*2（C1584G）
酶活性缺乏：基因缺失导致无酶产生（如CYP2D6*5）、终止密码子提前，使酶无活性（如CYP2D6*8）、无义突变致酶无活性（如CYP2D6*7）、错义突变致酶活性降低（如 CYP2D6*9和CYP2D6*10）等。
突变表型：
PM存在药物毒性积累的风险（抗高血压药异喹胍和抗心律失常药金雀花碱）
UM可使血中的药物剂量达不到治疗效果。
2、多基因控制的药物反应的遗传变异
（1）奎尼丁等药物的代谢具有类似多基因遗传性状的特点。
（2）多种药物半衰期的遗传度相当高，如双香豆素为97%、安替比林为98%、保泰松为99%
（3）许多药物疗效不稳定，可能与这些药物的代谢属于多基因遗传性状有关。
（4）寻找快速、高效的多基因药物遗传分析方法是目前亟待解决的问题。
二、线粒体DNA遗传变异所致的药物反应差异
1、氨基糖甙类抗生素（AmAn, 链霉素、庆大霉素等）直接结合到16S rRNA的1409 C-1491 G 碱基对上，破坏细菌蛋白质合成而抗菌
2、AmAn可导致AmAn性耳聋（AAID），母系遗传（Mit遗传）
3、我国AAID的发生率较西方常见。
4、人12S rRNA 1555 A→G，会与1494 C配对，使12S rRNA的二级结构与E. coli的16S rRNA结构类似，从而易于与AmAn结合而对药物敏感。
5、无AmAn药物时，12S rRNA A1555G突变可造成不同程度的听力下降
6、家族性耳聋的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，即12S rRNA的A1555G突变只是造成个体的易感性，再加之AmAn的诱导就会发生AAID。
