分子病（molecular disease）是指由基因突变所致的蛋白质分子结构或合成量异常直接引起的机体功能障碍。
分子病在分类上包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病免疫球蛋白缺陷病等等。
一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）
血红蛋白病是指因血红蛋白（hemoglobin，Hb）分子结构或合成量异常而引起的疾病。通常分为异常血红蛋白和地中海贫血两类，其共同的分子基础是珠蛋白基因突变所致。
㈠人类血红蛋白的分子结构、发育变化及遗传控制
1、人类血红蛋白的分子结构
人类血红蛋白分子是一个四聚体，由2条类α珠蛋白肽链（α或ζ）和2条类β珠蛋白肽链（ε、γ、δ或β）组成，每一条珠蛋白肽链都与一个血红素结合。类α链和类β链的不同组合，构成了人类常见的几种血红蛋白：
个体发育期 | 血红蛋白 | 分子组成 |
胚胎期 | Hb GowerⅠ | ζ2ε2 |
Hb GowerⅡ | α2ε2 | |
Hb Portland | ζ2γ2 | |
胎儿期 | Hb F | α2γ2 |
成人 | Hb F （1%） | |
Hb A2 （2%） | α2δ2 | |
Hb A （97%） | α2β2 |
2、珠蛋白基因家族及其表达特点
珠蛋白基因分成类α基因和类β基因两类，分别存在16号和11号染色体上。每个基因均有3个外显子和2个内含子。
⑴类α基因簇及其表达特点
类α基因簇包括2个α基因，1个ζ基因，以及2个假基因ψζ、ψα1，
排列顺序为：5′-ζ-ψζ-ψα1 -α2-α1-3′
构成类α基因簇（α-like gene cluster）。
类α基因簇定位：16p13
表达顺序：胚胎期表达ζ，胎儿和成人表达α2和α1。
⑵类β基因簇及其表达特点
类β基因簇包括ε、Gγ、Aγ、ψβ、δ、β，
排列顺序为：5′-ε-Gγ--Aγ-ψβ-δ-β-3′
构成类β基因簇（β-like gene cluster）。
类β基因定位：11p15
表达顺序：早期胚胎表达ε，胎儿表达γ，成人表达δ和β（主要）。
⑶成人的珠蛋白基因表达特点
正常成人的二倍体细胞中，同时有4个α基因和2个β基因表达，产生的α链和β链在数量上是相当的。这种量的平衡是正常生理功能的需要。
㈡珠蛋白基因突变的类型
1、碱基替代（错义突变、无义突变、终止密码突变、非编码区突变）
2、移码突变
3、密码子的缺失和嵌入（整码突变）
4、基因缺失
5、基因融合
指两种不同基因的部分片段相拼接的现象，所形成的基因称融合基因（fusion gene）。它可能是同源染色体在减数分裂中发生错位配对，并发生不等交换的结果。
㈢常见的血红蛋白病
1、常见异常血红蛋白——镰状细胞贫血（sickle cell anemia）
镰状红细胞引起血液黏度增加，易使微血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死。产生肌肉、骨关节或腹部剧痛。镰变红细胞可塑性降低，通过毛细血管时易破，导致溶血性贫血。
遗传方式：AR
遗传基础：β珠蛋白基因发生碱基替换：第6位密码子由GAG变为GTG，使相应的谷氨酸变成缬氨酸，生成HbS。HbS易聚集成棒状结构，导致红细胞镰变。
2、地中海贫血（thalassemia）
地中海贫血是因珠蛋白基因突变导致α链与β链的数量失衡引起的溶血性贫血。地中海沿岸地区、东南亚和中国南方高发。
根据合成障碍的珠蛋白类型，地中海贫血主要分成α地中海贫血和β地中海贫血两类。
⑴α地中海贫血
α地中海贫血（简称α地贫）因α珠蛋白基因缺失或缺陷，α链合成减少或缺如所致（缺失型）。因α基因在正常情况下表达于胎儿期和成人期，所以，α地中海贫血会累及胎儿和成人。
①α地贫相关的基因突变：多为基因缺失，也有点突变。
②基因的表示方法
正常人的1条16号染色体上存在着2个α基因，记为αA（或αα）
一条染色体上的2个α都缺失，记作：α0（或--）
一条染色体上缺少1个α，记作α+（或-α）
③α地贫的分类
α基因缺失越多，病情越严重。根据α基因的缺失情况和临床表现的严重程度，α地贫可分四类：
类序 | 病名 | 缺失的α数 | 患者基因型 | 原因及表现 |
1 | Hb Bart’s胎儿水肿综合征 | 4 | α0α0 （--/--） | 完全不能合成α珠蛋白链，过多的γ珠蛋白肽链形成四聚体Hb Bart’s 。因Hb Bart’s氧亲和力极高，造成组织严重缺氧，胎儿水肿而死。 |
2 | 血红蛋白H病 | 3 | α0α+ （--/-α） | 合成的α链极少，过多的β链，形成四聚体HbH(β4)。HbH具有较高的氧亲和力，使组织供氧不足，并易氧化解离，沉积于红细胞膜上，使细胞膜受损，细胞变形性下降，易在肝脏和脾脏被破坏。患者表现为中度或较严重的溶血性贫血、黄疸和肝脾肿大。一般1岁左右出现临床症状。 |
3 | 标准型α地贫 | 2 | α+α+ （-α/ -α） α0αA （--/αα） | 患者一般仅表现出轻度贫血或无症状。
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4 | 静止型α地贫 | 1 | α+αA （-α/αα） | 无临床表现，血象正常。 |
⑵β地中海贫血
β地中海贫血（简称β地贫）是β基因突变使β珠蛋白肽链合成减少或缺如导致的疾病。因β链的正常表达主要是在出生后，因此，β地贫大都于出生后几个月开始发生。
①β地贫相关的基因突变
绝大多数为各类点突变，其靶点遍布β基因的每一部分。
β基因突变部位及效应
突变部位 | 突变类型 | 转录结果 | 效应 |
外显子 | 无义突变、移码突变 | 无功能mRNA | 无β链（β0） |
起始密码突变 | 无功能mRNA | 无β链（β0） | |
内含子（剪接信号） | 碱基置换 | 不稳定异常mRNA | 无β链（β0） |
少量正常mRNA | 少量β链（β+） | ||
启动子 | 碱基置换 | 少量正常mRNA | 少量β链（β+） |
加帽加尾信号 | 碱基置换 | mRNA不稳定，量减少 | 少量β链（β+） |
另外还有基因融合现象，产生融合基因δβ。
②基因的表示方法
就单倍体而言，正常的记为βA；完全无β链的，记为β0；仅有少量β链的，记为β+。
③β地贫的分类
根据病情的严重程度分为三类：重型、中间型和轻型
序号 | 病名 | 患者 基因型 | 机理 | 临床表现 |
1 | 重型β地贫 | β0/β0 β+/β+ β0/β+ δβ0/δβ0 | 患者几乎或完全不能合成β链，造成α链过剩并沉积，引起溶血。 | 患儿出生几个月后便发生严重的进行性溶血性贫血，肝脾肿大，并逐渐出现地贫面容：头颅大、颧突、塌鼻梁、眼距宽和眼睑浮肿等，需靠输血维持生命。 |
2 | 中间型β地贫 | β+/β+ β+/δβ+ | 能合成一定量的β珠蛋白。 | 症状界于重型与轻型β地贫之间。 有HbF增高现象。 |
3 | 轻型β地贫 | β0/βA β+/βA β0/δβA | 能合成相当量的β珠蛋白。 | 基本无临床症状。 有HbF和HbA2比例增高现象。
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二、其他类型的分子病
类型 | 代表病症 |
血红蛋白病 | 地中海贫血、镰状细胞贫血 |
血浆蛋白病 | 血友病 |
结构蛋白缺陷病 | 遗传性胶原病、肌营养不良症 |
受体蛋白病 | 家族性高胆固醇血症 |
膜转运蛋白病 | 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 |
