体外诊断试剂临床试验样本全流程管理专家共识

近年来，随着生命科学技术的迅猛发展，体外诊断试剂（in vitro diagnostic，IVD）行业逐渐发展壮大，各类创新IVD不断上市并广泛应用于临床。临床试验是IVD性能评价的重要环节，也是IVD注册审批的重要依据。当前，我国IVD注册参照医疗器械管理，但IVD临床试验与注册具有其独特性，具有相对独立的法规要求。IVD临床试验的一个重要特征就是基于临床样本开展试验，整个临床试验过程涉及样本采集、处理、运输、保存、使用、销毁等多个环节，试验样本管理不当势必影响IVD临床试验的科学性与规范性，成为IVD临床试验核查的重要风险点［1, 2］。此外，IVD临床试验所用的临床样本在人类遗传资源与生物安全管理方面也有严格的要求，具有法律合规性方面的风险，亟需加以明确和规范。

国家药品监督管理局根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）［3］，组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》并已于2021年9月27日发布实施［4］。该指导原则对IVD临床试验的科学性和规范性提出了更高的要求，规定IVD临床试验应完整记录试验样本的来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节。鉴于IVD临床试验中样本管理的重要性，临床试验样本来源的多样性以及样本管理过程的复杂性，湖北省药物与医疗器械临床评价学会及中国药理学会药物临床试验专业委员会专家组结合IVD临床试验现状，特制订本共识。本共识适用于参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》进行临床试验的样本管理，以规范临床试验样本全流程的管理。

IVD临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理原则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关规范。IVD临床试验方案需考虑临床试验样本的获取、使用及试验结果对受试者的风险，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，临床试验方案应提交伦理委员会审查并获得批准［4, 5, 6, 7］。

（一）现采集样本

（二）剩余样本

（三）生物样本库样本

2019年颁布的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》及2021年颁布的《中华人民共和国生物安全法》从遗传资源管理的角度对IVD临床试验样本管理提出了具体要求，IVD临床试验应当遵守，主要包括以下两类情形［10, 11］。

（二）人类遗传资源国际合作临床试验备案

IVD临床试验在国内临床试验机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验，不涉及人类遗传资源材料出境的，申办者或合同研究组织等相关方涉及外资背景的，在开展临床试验之前，应完成科技部人类遗传资源国际合作临床试验备案。

需进行特殊处理或预处理的生物样本，应按照临床试验方案的要求进行处理并记录。样本静置操作，应记录静置时间、放置位置等；离心操作，应记录离心场所、离心机温度、型号、转数、离心开始和结束时间、操作人和复核人等；分装操作，应记录分装人、分装地点、分装时间和分装前后样本编号等信息。用于分离样本的离心机需按照法定要求，到有资质的计量检定机构定期进行检定，检定合格方可使用，确保设备处于良好工作状态。血液样本采集应由培训合格且有采集资质的人员执行。常见的IVD临床试验样本的采集方法和注意事项见表1。

（二）生物样本库样本的调用

临床试验机构内部的样本转运应符合机构内样本转运要求。临床采集样本后，应在规定的时间和条件下转运至检测科室进行保存处理，且时间和温度等条件可溯源。样本外送转运仅在特殊情况下方可进行，需提前在临床试验方案中明确并经伦理委员会批准，如需由中心实验室统一检测的样本或需要第三方确认试验的样本。所有临床试验样本都被视为具有生物危害风险，样本的包装和运输应严格遵循国家关于生物安全相关管理规定，如《高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》等，并委托有资质、有条件（如安全防护，冷藏或冷冻）的运输公司进行运输，保证样本和运输人员安全。转运箱应配备具有温度记录的设备，以记录温度原始数据，收件单位在接收样本时必须核对样本的质量和相关文件，如有任何遗漏或损失，应当及时提出，对于含有高致病病原体标本如新冠标本需用UN2814样本转运箱转运。

表2 体外诊断试剂临床试验样本常见保存方法

（二）样本的分发

（三）样本的检测

（四）样本的揭盲及不一致样本的复核

考核试剂和对比试剂检测完成后，由编盲人员对数据进行揭盲。对于不一致的样本，需要第三方试剂复核的，使用剩余的原始样本按照第三方试剂说明书的要求进行复核检测。复核样本编号为在样本入组号前加字母“F”，如入组号为01001的样本需要用第三方试剂复核，则复核编码为F01001，并实时记录第三方试剂复核记录，具体参见编码规则（表3）。

表3 体外诊断试剂临床试验样本编号规则表

临床试验样本中可能含有致病性病原微生物，为了避免出现泄露、感染造成人员危害，临床试验剩余样本及其衍生物（处理后的样本，如提取的核酸等）在临床试验完成后，应按照国家相关生物安全规定进行无害化处理，并形成样本销毁记录。销毁记录应详细记录样本销毁时间、地点、销毁方式，并由销毁人签字确认。无害化处理方式通常包括高压灭菌、焚烧或由第三方处理机构处理等。

临床试验样本全流程管理的记录应真实、完整和可溯源，包括样本采集信息、样本鉴认代码、样本编盲、揭盲及样本出入库、保存、运输、使用等过程记录。记录可采取纸质记录与电子记录等形式，研究者应在进行各项操作时同步完成相应记录。样本全流程管理记录应妥善保管，待项目结题时转交给临床试验机构存档备查。研究者或申办者根据现实需要，可保存项目资料复印件。存档的项目资料，除接受研究者、临床试验机构及各级主管部门核查外，原则上不允许非相关人员随意翻阅及复印。

2021年颁布的《中华人民共和国生物安全法》对实验室样本管理的生物安全性方面提出了更高的要求，在开展IVD临床试验时应当严格遵守［11］。临床样本的生物安全按照病原微生物危害程度分为四个等级，不同等级临床样本应在符合要求的实验室开展研究工作。IVD临床试验样本的采集、运输、使用与销毁各环节应当符合病原微生物管理的相关规定，加强生物安全防护。

执笔人：吴建元（武汉大学中南医院临床试验中心），刘珏（武汉市中心医院国家药物临床试验机构）

专家组成员（按姓氏拼音排序）：蔡从利（武汉致众科技股份有限公司），陈博（武汉大学中南医院临床试验中心），陈玉玲（福建医科大学附属协和医院科教处），杜艾桦（华中科技大学同济医学院附属同济医院科研处），胡汉宁（武汉大学中南医院检验科），黄建英（武汉大学中南医院临床试验中心），姜敏（江西省人民医院国家药物临床试验机构），刘珏（武汉市中心医院国家药物临床试验机构），秦群（中南大学湘雅医院国家药物临床试验机构），汪再兴（武汉友芝友医疗科技股份有限公司），王晓霞（山西医科大学第二医院国家药物临床试验机构），吴建元（武汉大学中南医院临床试验中心），阳国平（中南大学湘雅三医院临床试验研究中心），赵秀丽（首都医科大学附属北京同仁医院国家药物临床试验机构）

所有作者声明无利益冲突