（二）厂房设施及设备的要求

应最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护。

①洁净区与非洁净区之间、不同级洁净区之间的压差应不低于帕斯卡；

②制药用水至少应当采用饮用水；纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。

（三）设备管理

据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。

（四）物料与产品的管理

药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。

（五） 验证

l 企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。

l 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过验证确认 ；

l 当影响产品质量的主要因素发生变更时，应当进行确认或验证。

l 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。   

（六）文件管理的要求

1. 质量标准

物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

2.工艺规程

   每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

  工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。

3.批生产记录

    每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

   批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

4.批包装记录

每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

5. 操作规程和记录

操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

（1）每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后1年。

（2）批是经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量原辅料、包装材料或成品。

（十）药品批次划分原则

1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批

2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批

3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批

4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批

5.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批

6.间歇生产原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批

（七）生产管理

所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

（八）质量管理

1. 质量控制实验室管理

   质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代表的批产品（物料）质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。

2.物料和产品放行管理

Ø 物料的放行要求：物料符合相应的质量标准要求，物料的质量评价应当有明确的结论 ；

Ø 产品的放行要求：批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认各项内容。

3.变更控制

建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

4.偏差处理

   任何偏差都应当评估其对产品量的潜在影响。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生 。

5.纠正措施与预防措施

   企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。

6.供应商的评估与批准

    质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。

（九）委托生产与委托检验

强调委托生产的范围和所有活动，均应符合GMP和相关药品安全监管和注册的要求；规范委托生产、委托检验的管理，从技术管理角度提出委托生产、委托检验的基本控制原则；规范委托生产、委托检验的双方责任、技术事项。

补充：术语的解释

1.物料：指原料、辅料和包装材料等。原辅料则指除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。

2.文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

3.批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

4.批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个批。连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

5.洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。

第三节  GMP认证管理

一、GMP认证管理

（一）GMP认证性质

《药品管理法》与《实施条例》明确规定，药品生产企业必须经过GMP认证，取得GMP认证书后方可进行药品生产。

（二）GMP认证机构

从2016年1月1日起，由“国家药品监督管理部门”下放到“各省级药品监督管理部门”负责所有药品GMP认证工作。

（三）认证申请、现场检查和审批

1.申请企业填报《药品GMP认证申请书》报送有关资料

2. 由GMP认证检查员组成认证组进行现场检查

3. NMPA对检查组提交的药品GMP认证现场检查报告进行审批

4. NMPA对拟颁发《药品GMP证书》企业发布审查公告，无异议的发布认证公告

（四）GMP认证的监督检查

①上次认证不合格项目的整改情况

② 生产和质量负责人是否有变动，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求和稳定；员工培训情况

③生产车间和生产设备的使用维护情况

④空气净化系统、工艺用水系统使用维护情况

⑤认证以来所生产药品的批次、批量情况

⑥认证以来所生产药品批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况

⑦药品生产质量问题的整改情况

⑧是否有委托生产或接受委托生产情况

⑨再验证情况

⑩省药品监督管理部门对企业违反法律法规事项的处理意见或结果

三、质量管理概念

质量管理；质量控制  QC；质量保证 QA ；质量风险

1.质量控制 Quality control

    对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理。

2.质量保证  Quality Assurance

对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品。

3.质量控制的一般顺序：明确质量要求——编制作业规范或控制计划以及判断标准——实施规范或控制计划——按判断标准进行监督和评价

全面质量管理（TQM）

1.特点：“三全”

(1)内容与方法的全面性

(2)质量控制的全过程性

(3)参与对象的全员性

2.PDCA:

PDCA循环作为全面质量管理体系运转的基本方法。

P (计划 PLAN) :明确问题并对可能的原因及解决方案进行假设。

D (实施 DO) :实施行动计划。

C (检查 CHECK) :评估结果。

A (处理 ACT) :如果对结果不满意就返回到计划阶段，或者如果结果满意就对解决方案进行标准化。

3.6 S 管理法——兴起于日本企业。

整理(SEIRI)、整顿(SEITON)、清扫(SEISO)、清洁(SEIKETSU)、素养(SHITSUKE)、安全(SECURITY)。

整理:要与不要，一留一弃;

整顿:科学布局，取用快捷;

清扫:清除垃圾，美化环境;

清洁:清洁环境，贯彻到底;

素养:形成制度，养成习惯;

安全:安全操作，以人为本.