第六章 药品注册管理
导学：
案 例
2012年8月31日德国西部城市施托尔贝格竖起了一尊铜像，铜像底座写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。这一年，是反应停（沙利度胺）事件50周年！
上世纪50年代，德国一家制药商推出镇静剂反应停。该药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，于是迅速在多个国家推广。而此时，美国FDA一位叫弗兰西斯·凯尔西的审评员也在案头审查该产品的资料。他发现资料中有许多不确定的数据和其它问题，该药未被准许在美国上市。后来，使用该药品的欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺，即海豹婴儿。经科学证实，其罪魁祸首就是反应停。至此，全球已有近一万名左右因反应停引发的海豹儿出生。
问题：
1．是什么原因导致悲剧的发生，美国为什么会幸免于难？
2．该药害事件使你得到哪些关于药品注册管理的启发。
主要内容
1、药物研究管理概述
2、药品注册管理
3、药品知识产权保护
学习目标
1.掌握： 药品注册分类管理、新药临床试验分类管理和仿制药的管理。
2.熟悉：新药生产上市申请与审批。
3.了解：药品知识产权保护。
第一节 药物研究管理概述
药品注册是指依照法定程序，由国家药监部门对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
药品注册管理是控制药品这一特殊商品市场准入的前置性管理制度，即在药品上市销售之前对药品质量进行控制和管理，是对药品上市的事前管理。
我国《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家药品监督管理局局务会审议通过，自2007年10月1日起施行。
在“反应停”事件发生以前，世界上很多国家基本没有严格规范的药物研究管理制度。一系列药害事件的惨痛教训，使人们逐渐认识加强药物研究管理重要意义。
药物研究是一个复杂的系统工程，从研究选题的确定，到非临床研究、临床研究阶段，最后获得批准上市，涉及政策、资金、技术、市场、环境等诸多因素。因此，加强我国药物研究规范化、科学化、国际化管理，促进我国新药发展与国际接轨，提高药物研究与开发能力和水平，具有十分重要的意义。
一、新药的概念及分类
（一）新药的概念
2016年3月国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号），把化学药品新药定义为指境内外均未上市的创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品；或境内外均未上市的改良型新药，指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
（二）药品注册分类
(1)药品注册分类：中药、天然药物注册分为9类；1～6属新药范畴，7、8按新药申请程序申报。
| 注册分类 | 说 明 | |
| 1 | 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 | 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 |
| 2 | 新发现的药材及其制剂 | 指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 |
| 3 | 新的中药材代用品 | 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 |
| 4 | 药材新的药用部位及其制剂 | 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 |
| 5 | 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 | 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 |
| 6 | 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 | 包括：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 |
| 7 | 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 | 指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 |
| 8 | 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 | 指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 |
| 9 | 仿制药 | 指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。 |
(2)治疗用和预防用生物制品注册均分为15类。
| 治疗用生物制品 | 预防用生物制品 | ||
| 1 | 未在国内外上市销售的生物制品 | 1 | 未在国内外上市销售的疫苗 |
| 2 | 单克隆抗体 | 2 | DNA疫苗 |
| 3 | 基因治疗、体细胞治疗及其制品 | 3 | 已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体 |
| 4 | 变态反应原制品 | 4 | 由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗 |
| 5 | 由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 | 5 | 采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外） |
| 6 | 由已上市销售生物制品组成新的复方制品 | 6 | 已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗 |
| 7 | 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 | 7 | 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗 |
| 8 | 含未经批准菌种制备的微生态制品 | 8 | 与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗 |
| 9 | 与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等） | 9 | 更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗 |
| 10 | 与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等） | 10 | 改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗 |
| 11 | 首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等） | 11 | 改变给药途径的疫苗 |
| 12 | 国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品 | 12 | 改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗 |
| 13 | 改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品 | 13 | 改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗 |
| 14 | 改变给药途径的生物制品（不包括上述12项） | 14 | 扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗 |
| 15 | 已有国家药品标准的生物制品 | 15 | 已有国家药品标准的疫苗 |
(3)化学药品新注册分为5类（2016）
含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。
二、药物研发的基本程序
（一）新药的发现与筛选
可以通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等各种途径获取新的化学物质，然后将这些物质在特定的体外或体内药理模型上进行筛选评价，以发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物。
在发现先导化合物后，合成一系列与先导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，从中选择一个最佳化合物作为新的新药，成为新化学实体（New Chemical Entity , NCE）。
（二）新药临床前研究与IND
新药临床前研究的任务是系统评价新的侯选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。这一阶段药物在国外统称为“申请作为临床研究用新药”（Investigational New Drug ,IND）。
新药临床前研究包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。
中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。
（三）新药临床研究与NDA
临床研究是评价候选药物能否成为一个新药的最终标准，这一阶段的新药在国外称为“申请作为注册新药”（New DrugApplication, NDA）。
临床研究的主要任务是按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求和规定在人体上确证新药的疗效和毒性。即在临床前研究基础上，在依据充分的前提下，经过严密的试验设计，按盲法试验，考察该药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续完成相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能成为新药，上市试用。
三、临床试验
（一）药物临床前研究
1.药品研制的阶段：
2.安全性评价的初步目的：是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。
3.药物临床前安全性评价研究必须在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。
(1)药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，是为评价药物安全性，在实验室条件下用实验系统进行的试验。
(2)2017年7月27日，国家药品监督管理局修订并发布了新的《药物非临床研究质量管理规范》，自2017年9月1日起施行。
(3)GLP(2017)适用：为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守该规范。以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究活动，参照规范执行。
(4)用于注册申报材料的研究，其档案保存期应当在药物上市后至少五年。其他不属于研究档案范畴的资料应当在其生成后保存至少十年。
（二）药物临床研究
1.严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
2.临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
3.四期临床试验的目的和基本要求
Ⅰ期临床试验—初步的临床药理学及人体安全性评价试验；观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验—治疗作用初步评价阶段，初步评价治疗作用和安全性；为给药剂量提供依据；如随机盲法对照试验。
• Ⅲ期临床试验——治疗作用确证阶段；进一步验证药物的治疗作用和安全性，为药品注册申请的审查提供充分依据；实验结束—申请—发给新药证书、批准文号。
• Ⅳ期临床试验—新药上市后应用研究阶段；考查广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价改进给药剂量。
4.生物等效性试验。
5.药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需重新申请。
