课程团队成员拍摄的教学视频

本节课重点学习抗菌药相关的知识

一、概述

抗菌类药物主要是指用于治疗由病原体（细菌、真菌、病毒）所引起的疾病的药物。

抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。

抗生素的用途

临床：抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病

免疫：抑制和刺激植物生长作用

广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面

二、细菌简介

演化细菌在三十多亿年前就生存于地球上

（划重点：与其说人类是地球的主人，不如说地球的主人是微生物）

细菌分裂倍增的必须时间，称为代时(Generation time)，细菌的代时决定于细菌的种类又受环境条件的影响，细菌代时一般为20～30分钟。

由于细菌超强的繁殖能力和变异能力，人类想完全消灭细菌是不可能的！！！

其实人体和细菌与其说是寄生和宿主的关系，不如把细菌看成人体的一部分。人类基因组里面2万多个基因，有不少都来自于共生细菌基因的转导。细菌的基因有极低的概率直接跨物种甚至跨界整合进入植物动物基因组。

细菌在显微镜下有各种“身材”形状，有球形的（球形身材也是身材啊，^_^）、杆状的、链球形的等。细菌的命名就是依照“身材”命名的，比如葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌等，如下图所示：

在抗菌药出现之前，人类对抗细菌主要依靠自身的免疫细胞(immune cell)俗称白细胞，包括先天性淋巴细胞、各种吞噬细胞等和能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。

下图是白细胞吞噬细菌的动态图片，为真实拍摄，倍速播放的效果。

三、抗菌药

1932年，德国病理学家Domagk发现百浪多息（一种合成染料）能有效治疗链球菌感染。

黄胺类药物的发明使肺炎、脑膜炎等疾病得到有效控制。

1932年，多马克发现一种红色的染料，他将它注射进被感染的小鼠体内，能杀死链球菌。尽管多马克直到1935年才发表了他的发现，巴黎巴斯德研究所的科学家们还是听说了他的发现。他们进行了同样的实验，发现这种染料不但对小鼠有效，对人也同样有效，尽管它把人的皮肤染成了鲜红色。

多马克把染料合成与新医药研究相结合，使医药研究工作从试管里解放出来。他认为既然制药的目标是杀灭受感染人体内的病原菌，以保护人体健康，那么，只在试管里试验药物作用是不够的，必须在受感染的动物身上观察。这个崭新的观点为寻找新药指明了正确的方向。在试验中，多马克把少量链球菌注入小白鼠腹腔，链球菌以20分钟一代的速度繁殖，数小时后便在腹腔和血液中充满了链球菌，小白鼠在48小时内全部死于败血症。多马克及其合作者经过千百次试验，1932年12月20日，他们终于发现了一种在试管内并无抑菌作用的，名为百浪多息的桔红色化合物-4 - 氨磺酰 – 2，4 – 二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效却极佳。接着，多马克又研究了"百浪多息"的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小。

正在这时，多马克唯一的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，生命垂危，无药可救。紧急关头，多马克以自己的小女儿作人体实验对象，给女儿服用了"百浪多息"，挽救了爱女的生命。

1935年，法国巴斯特研究所在白浪多息化学结构的基础上合成出非常有效的杀菌剂：对氨基苯黄酰胺，治好了美国总统的儿子小罗斯福和英国首相丘吉尔的细菌感染。是二次世界大战前唯一有效的抗菌药物。

1939年，多马克荣获诺贝尔医学和生物学奖

作用机理：通过和细菌生长所必需的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统利用对氨基苯甲酸。

三、抗生素

1、抗生素发展历史

1929年发现青霉素，1940年青霉素作为药品上市

1944年  链霉素

1947年  氯霉素

1948年  金霉素

1949年  四环素

1950年  土霉素

1952年  红霉素

1957年  卡那霉素

微生物学家来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集样本、筛选菌种，揭开了大规模筛选抗生素的时代。

科学家们又陆续发现了100多种抗生素，但自1987年起就没有新抗生素问世，缺乏新药和过度用药使细菌的耐药性与日俱增。

青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。

一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌，这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。

这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。

1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。

1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。

弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖

关于青霉素背后的故事（扩展阅读，以下内容摘自网络，**为和谐用语）

弗莱明把这个现象（发现青霉素）发表在 1929 年 2 月 13 日的英国《实验病理学杂志》上。

文章发表后并没有引起很大的反响。而弗莱明本人在后续的研究中也发现：

①培养青霉菌真**难。

②即使培养成功，后续的分离提纯更难。

③即使分离成功青霉素在在人体内的作用时间或许不足以杀死细菌……

以上种种原因让他觉得：我靠，白瞎了，谁**爱玩自己玩去，老子不玩啦!

1935年弗莱明终于放弃进行深入的研究转而钻研磺胺，不过那株青霉菌却幸运的被弗莱明连续传代了12 年。

如果说是弗莱明推开了一条门缝，那一定是弗洛里把那扇门彻底打开。因为在以后的日子里这三个问题都会被在后者的带领下一一解决。

二战时的海报，因为有了青霉素，士兵可以活着回家了。

弗洛里 1898 年出生于澳大利亚，1921 年前往牛津大学读书，后在牛津大学担任病理学教授。他在 1938～1939 年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明发现的青霉素是最引起他注意的物质之一。

弗洛里花了大量的精力，招聘了一堆女孩儿给极低的工资，就靠这些女孩培养霉菌，当时牛津大学，你要是那个时候穿越回去看，没法看，所有能够装水的地方，甭管是一个烧杯还是浴缸全部在培养青霉菌，这些女孩被称之为叫青霉女孩，她们拼命试拼命试，至少证明一点青霉素是有效的，但是刚才我们讲的剂量问题仍然没有解决。

人类非常有幸第二个巧遇和神秘时刻，很快就到来。有一天佛罗里手下一个研究员在水果市场上买水果，发现一只在角落里的哈密瓜，长满了霉菌，就是已经发霉了，没法吃了，但是这个实验员一看这个哈密瓜上的霉菌骨骼清奇，望之不似池中之物长得很奇怪，跑到实验室。

一做实验发现，果然这种青霉的菌种可以把剂量提高两千多倍，这是一个多么幸运的时刻，当然不止这个人，当时美国人也参与进来，美国的那些大的制药公司也参与进来，就这样从一到两千多倍，到几万倍几十万倍，这样一点一点的提高。

1939 年，他和德裔生物化学家钱恩决定对青霉菌培养物中的活性物质——青霉素进行提取和纯化，经过 18 个月的艰苦努力，他们终于得到了 100mg 纯度可满足人体肌肉注射的黄色粉末状的青霉素。

他们发现，加入 100 万倍溶剂配制成的青霉素溶剂，就可以阻止老鼠身上链球菌的生长。接着他们进行了人体实验，开始情况不错，但病人体内的细菌尚未完全消灭前，他们提炼的青霉素却已经用完了，虽然病人最终不治身亡，但青霉素的有效却已得到了充分的证明。

1940 年春天，他们又进行多次动物感染实验，结果都非常令人满意。于是同年 8 月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。

青霉素的曲折命运

青霉素再次发现之后，它的命运仍十分坎坷。牛津大学不仅拒绝为钱恩申请青霉素的专利保护，而且还拒绝了钱恩组建试验工厂以进一步探索工业化生产青霉素条件的要求。弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能大量投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国。

在这片美洲大陆上，弗洛里和钱恩惊喜地发现，早在他们研究青霉素结构的同时，美国就已经大规模地开展了该项研究。参加该项计划的有大约200 多名化学家，他们有的来自研究机构，也有的来自工厂企业。

在牛津的工作者处境则极为困难，他们手中只有2克青霉素，其中1.5g纯度只有50%。而在美国的一个研究小组——Merck 小组就拥有几百克的结晶青霉素。在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。

青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，开辟了第 2战场，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤的士兵越来越多，对抗菌药物的需要也越来越迫切，青霉素在医治伤员时显示了极大的威力。

活生生的事实使得医护人员不得不对青霉素刮目相看。更重要的是，青霉素在治疗战伤方面的奇妙作用，引起了军事指挥人员的关注。一位陆军少将由衷地称赞道，青霉素是治疗战伤的一座里程碑。

在军方的大力支持下，青霉素开始走上了工业化生产的道路。

到1942年6月，库存青霉素已经能够治疗10个病人了。到1943年，已经能够提供给军队使用了，到秋天，已经能够在战区使用，但成本还是很高，20美元一个剂量，因此只能给有生命危险的伤员使用。1943年，军方占用了青霉素产量的85%，为2310亿单位，到1944年，产量达到16330亿单位，在诺曼底登陆时，盟军有3000亿单位、10万剂量青霉素的储备，1945年青霉素产量达到79520亿单位，1946年每剂成本只有55美分。

2.β-内酰胺类

（1）青霉素类

青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。

天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素。

（2）头孢菌素类——先锋霉素

头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。

天然头孢菌素C

头孢菌素类抗生素是目前广泛使用的一种抗生素。

头孢菌素类分子中含有头孢烯的半合成抗生素。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

目前已发展了四代头孢菌素药物。

第三代头孢菌素

对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。与第一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。代表药物包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他啶等。

第四代头孢菌素

这是近些年才出现的新品种头孢菌素，对多种β-内酰胺酶的稳定性很好。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。

3、四环素类抗生素

四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱天然抗生素及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。（就是四个并环结构，所以叫“四环素”）

4、氯霉素类抗生素

氯霉素是1947年在委内瑞拉

由链霉菌培养液中得到。

5、大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，对革兰阳性菌、支原体等有较强的作用。

6、氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素是由链霉菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。

万古霉素曾被称为对抗细菌的“最后一道防线”！

7、抗生素小结

抗生素的抗药性一般在十年内即会出现

严禁滥用抗生素

2014年，世界卫生组织宣布，后抗生素时代（人们可能死于普通感染和小伤）可能于本世纪开始

关于抗生素的7个真相（扩展阅读，资料来自“学习强国”平台）

1.不能治疗感冒或流感等病毒感染。比如，感冒初期大都是病毒感染，只有当感冒时间拖久了，人体免疫力下降，出现细菌入侵，它才能发挥作用。炎症的发病原因就更多更复杂了，细菌感染只是其中之一，医生会通过具体症状、检查结果来判断。

2.不要过度使用。不少人得了轻度细菌感染的支气管炎、尿道炎、胃肠炎等，就要求医生开抗生素针剂，认为打吊针药效才够强、好得才够快。其实只有中重度感染，医生评估之后认为需要才可以打吊针，轻症感染只需口服抗生素便可得到控制。

3.不要“见好就收”。抗生素杀灭细菌是有一个过程的，很难一次性“全军覆没”。当杀灭一定数量的细菌时，人体感染症状会快速好转，这时如果掉以轻心轻易将抗生素撤下，细菌“残部”可能会卷土重来，再次导致感染。

4.不能随便“抱团”联用。抗生素分为抑菌药跟杀菌药，前者是抑制细菌的繁殖，后者是杀灭正在繁殖的细菌。如果胡乱一起使用，可能导致后者不能很好杀灭细菌；还可能使副作用叠加，也可能会诱导细菌产生耐药，疗效反而下降。当然也不是绝对不能一起用，用的具体时机需要医生来判断。

5.不要迷信广谱抗生素。其实，越是广谱的抗生素，越容易打破人体内细菌平衡，诱发其他疾病。当然，有些感染在初期没法检测出具体致病菌，需要用广谱抗生素进行抗感染，而一旦得知具体致病菌，就需及时更换有针对性的窄谱抗生素了。因此，无论广谱、窄谱，对症最关键。

6.新的不一定比旧的好。每种抗生素都有自己的“个性”，能杀灭的细菌不同，副作用也不同。新的与旧的、贵的与便宜的之间并无可比性。比如最新的替加环素，十分昂贵，却对铜绿假单胞菌无效，这方面还不如相对旧的、便宜的头孢他啶。

7.请不要“始乱终弃”。抗生素需要在正确的用法用量、持续用药一定时间后才能呈现出疗效的，一般是48小时~72小时。比如感染性疾病引起的发热，不能要求体温马上降到正常，只要每天的热峰有下降，就说明它是有效的。不能因为没降至正常就马上更换抗生素，那样可能会导致细菌耐药，让感染更加难以控制。

小专题：屠呦呦与青蒿素

屠呦呦，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任

2011年9月，获得拉斯克奖

2015年10月，因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法获诺贝尔生理学或医学奖

1969年，中国中医研究院接受抗疟药研究任务，屠呦呦任科技组组长1969年1月开始，屠呦呦领导课题组从系统收集整理历代医籍、本草、民间方药入手，在收集2000余方药基础上，编写了640种药物为主的《抗疟单验方集》，对其中的200多种中药开展实验研究，历经380多次失败，利用现代医学和方法进行分析研究、不断改进提取方法，终于在1971年获得青蒿抗疟发掘成功。

青蒿素为一具有"高效、速效、低毒"优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效。

1986年"青蒿素"获得了一类新药证书(86卫药证字X-01号)。1972年3月，屠呦呦在南京召开的"523"项目工作会议上报告了实验结果。

1973年，屠呦呦合成出了双氢青蒿素，以证实其羟(基)氢氧基族的化学结构，但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。

1977年3月，以"青蒿素结构研究协作组"名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯--青蒿素》发表于《科学通报》(1977年第3期)。

1978年，"523"项目的科研成果鉴定会最终认定青蒿素的研制成功，按中药用药习惯，将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。

2019年6月，屠呦呦表示，她与团队成员经过多年攻坚，在“青蒿素抗药性”等研究上获得新突破，并提出合理应对方案。

屠呦呦及其团队经过多年攻坚，在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”、“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。

课外拓展视频

（国外拍摄的关于青蒿素的纪录片，非常值得一看，英文解说非常标准。视频来自网络，版权归原作者。上传视频为老师手机录制的）

关于青蒿素研究的思考 

源于传统中药，运用现代技术

研究团队团结协作，克服重重困难

科研的初心，学习的初心——“不忘初心，牢记使命”

附件：第九讲课件