抗帕金森病药研究进展
新型抗帕金森病药和候选药
1 L-DOPA类药物
1.1 达灵复（Stalevo） 达灵复是由Novaris公司研发的卡比多巴、L-DOPA 和恩他卡朋的三联复方制剂，于2003年在美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，2013年在我国上市，用于治疗经 L-DOPA+DDC 疗法不能控制的伴有剂末现象的晚期PD患者，其常见的不良反应为嗜睡和低血压。
1.2 艾伯维（Duopa） 艾伯维是由 Abbvie 公司研发的卡比多巴和L-DOPA组成的新型复方制剂，为一种凝胶样载药系统，于2015年获FDA批准用于治疗晚期PD患者的症状波动，已在加拿大上市。艾伯维与传统的口服药物不同，患者在给药时需要由一个通过胃的导管经泵直接将药物输送至小肠部位，避免胃部酸性环境和酶对药物的破坏，保证药效，释放时间可达 16 h。艾伯维与非选择性MAO-B抑制剂存在配伍禁忌。服用艾伯维后嗜睡、抑郁、幻觉和精神错乱等不良反应发生率较速释剂型高。使用艾伯维需采用肠内输液系统，存在经皮内镜下胃造瘘术管打结、局部感染、管错位等问题，严重时可致患者死亡，并且可能引起维生素B6、B12和叶酸的缺乏，导致难治性癫痫的产生。因此，PD患者给予艾伯维时，应权衡利弊后再给药。
1.3 IPX066（Rytary） 长效剂型 IPX066 为由卡比多巴和L-DOPA组成的口服缓释胶囊复方制剂，于2015年 经FDA批准用于治疗PD，改善PD患者的早期或晚期运动症状。
2.MAO-B抑制剂沙芬酰胺（Safinamide）由Newron公司研发，具有高度选择性和可逆性的MAO-B抑制剂，同时可抑制DA再摄取，阻断N-型钙通道和电压依赖性钠通道，抑制兴奋性神经递质谷氨酸的释放。目前，沙芬酰胺处于递交注册申请过程中。
3.作用于多巴胺系统的候选药物SLV-308为Solvay公司研发中的D2受体激动药，同时具5-HT1A受体激动活性，口服治疗PD、焦虑症和抑郁症，正处于Ⅲ期临床试验阶段。同时，XP-21279，ND-0611等候选药物均具有抗PD活性，正处于Ⅱ期临床试验阶段。
4.α-肾上腺素受体拮抗药菲帕麦唑（Fipamezole）是一种新型非选择性α-肾上腺素受体拮抗药，由芬兰 Juvantia 公司和 Santhera 公司共同研发，可通过阻断突触前α-肾上腺素受体有效减轻L-DOPA 的 LID 症状，正处于Ⅱ期临床试验阶段。
5.作用于5-HT受体的药物脑内 5-HT 能神经元主要起源于脑干内中缝核群，其神经纤维向包括丘脑底核在内的多脑区进行投射，在调节神经元兴奋性和调控机体行为中发挥着重要的作用。
5.1 氯氮平（Clozapine） 氯氮平是唯一通过临床试验证实对精神异常PD患者有效的抗精神病药物，但该药易导致粒细胞缺乏症，且需要频繁抽血检查进行血药浓度监测，故限制了其临床应用。
5.2 匹莫范色林（Pimavanserin） 匹莫范色林是由Acadia公司研发的选择性5-HT2A受体反向激动药，对多巴胺能受体、肾上腺素能受体、组胺能受体均无亲和力，用于 PD 患者精神异常的治疗[32]，无明显运动症状恶化现象，耐受性及安全性均显示良好[33]。匹莫范色林常见的不良反应有恶心、头疼、尿路感染和外周性水肿。
6. 腺苷A2A受体拮抗药腺苷A2A受体拮抗药表现出适度的PD症状改善作用[36]，且不会加重晚期 PD 患者的运动症状。腺苷 A2A受体能够与多种受体相互作用，如与多巴胺D2受体存在的相互拮抗作用，腺苷A2A受体拮抗药能够促进多巴胺 D2 受体信号通路，显示出一定的抗 PD 活性；与代谢性谷氨酸受体第5亚型（mGluR5）相互作用，能够降低兴奋性神经递质谷氨酸的释放或谷氨酸受体的磷酸化，从而缓解神经毒性。目前，以腺苷A2A受体为靶点的抗PD药物正处于临床试验阶段。
6.1 伊曲茶碱（Istradefylline） 伊曲茶碱为选择性腺苷A2A受体拮抗药，由日本Kyowa Hakko Kogyo公司研发，通过激活丘脑底核的γ-氨基丁酸（GABA）能通路，改善PD患者的运动症状。2009年，伊曲茶碱完成了Ⅲ期临床试验。
6.2 SYN115（Tozadenant） SYN115为选择性的腺苷A2A 受体拮抗药的侯选药物。SYN115常见的不良反应为运动障碍、恶心、头 晕、便秘和PD症状恶化，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。
7.谷氨酸受体拮抗药谷氨酸是脑内最重要的兴奋性神经递质，抑制谷氨酸释放可有效缓解 PD 症状。谷氨酸受体包括离子型（iGluRs）和代谢型（mGluRs）两类，NMDA受体属配体门控iGluRs，高表达于黑质多巴胺神经元；mGluRs高表达于基底核神经节，NMDA受体和mGluRs对谷氨酸能突触传递起重要的调节作用，在治疗LID的临床研究具有显著的疗效。
7.1 ADS-5102 ADS-5102 为金刚烷胺缓释胶囊，是非竞争性 NMDA 受体拮抗药，由 Adamas 公司研发，用于治疗L-DOPA诱发的LID，每日睡前服用1次，目前处于Ⅲ期临床试验阶段，于2015年4月被FDA授予“孤儿药”资格。
7.2 ADX48621（Dipraglurant） ADX48621为选择性mGluRs 拮抗药的侯选药物，用于改善 PD 患者 LID 症 状，正处于临床研究中。
来源于文献：王丽云，刘丽星，吕海军等，抗帕金森病药物的研究进展[J]，中国药房，2017，28（8）：1143-1148
