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药理学
1.44.2 第二节 免疫增强药

第四十三章 影响免疫功能的药物

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官,如胸腺、骨髓、脾、淋巴结、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞,其组分和功能的正常是维持机体免疫功能的基础,否则将导致免疫功能障碍,降低机体抗感染能力或形成自身免疫性疾病。

机体接触抗原后产生的特异性免疫反应可分为以下三期:

1.感应期 为处理和识别抗原的阶段。抗原进入机体后,先经巨噬细胞吞噬和处理,在胞浆内降解、消化之,暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA形成复合体,使T、B淋巴细胞得以识别。

2.增殖分化期 抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞,使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞,可合成并分泌多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞,分别对相应抗原起特异作用。

3.效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原反应,产生细胞免疫或体液免疫效应。

致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时,可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质,使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等,这称为细胞免疫。抗原与抗体结合,直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫,其最终效果都是消除抗原,保护机体。

影响免疫功能的药物有两类:免疫抑制药(immunosuppressive drugs)能抑制免疫活性过强者的免疫反应;免疫增强药(immunopotentiating)能增强免疫功能低下者的免疫功能。

第一节 免疫抑制药

免疫抑制药(immunosuppressive drugs)是指抑制与免疫有关的增殖和功能,降低机体免疫反应的药物。主要用于治疗自身免疫性疾病与器官移植。

环孢素

环孢素(cyclosporin A,CsA)有很强的免疫抑制及抗慢性炎症作用。主要抑制T细胞和NK细胞的活力。抑制Th细胞产生淋巴因子,特别是减少白细胞介素-2的生成。广泛用于多种器官和皮肤、角膜等移植的排斥反应。用于治疗某些自身免疫性疾病,如银屑病及红斑狼疮等。

不良反应主要为肝与肾毒性,在应用过程中宜监测肝肾功能。

肾上腺皮质激素

常用泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等。本类药物对免疫反应的多个环节有明显的抑制作用。其非特异性抗炎作用也参与免疫抑制。主要是抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原,抑制淋巴细胞的DNA合成和有丝分裂,破坏淋巴细胞,使外周淋巴细胞数明显减少,并损伤浆细胞使抗体生成减少,从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应。临床用于器官移植时的抗排斥反应和自身免疫性疾病。

环磷酰胺

环磷酰胺(cyclophospharnide)对体液免疫及细胞免疫均有影响,具有很强的细胞毒作用,能明显抑制机体对各种抗原引起的免疫反应。对淋巴组织有一定的选择性,B细胞对环磷酰胺更敏感。

临床上主要用于器官移植时的排斥反应和自身免疫性疾病,如韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎及多发性肌炎、难治性类风湿性关节炎。

巯嘌呤、甲氨蝶呤和阿糖胞苷

巯嘌呤(mercaptopurine)为嘌呤类抗代谢药,主要抑制DNA、RNA及蛋白质的合成;甲氨蝶呤(methotrexate)抑制抗原抗体反应;阿糖胞苷(cytarabine)对体液及细胞免疫均有明显的抑制作用。临床主要用于器官移植的排斥反应及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。

第二节 免疫增强药

免疫增强剂(immunoenhancer)又称免疫调节剂(immunomodulator)。因大多数的免疫增强剂可使过高或过低的免疫功能调整到正常水平,临床主要用其免疫增强作用,治疗免疫缺陷疾病、慢性感染和肿瘤等。

左旋咪唑

左旋咪唑(levamisole,LMS)系四咪唑的左旋体,是一种口服有效的免疫增强剂。

【药理作用及临床应用】LMS是一种非特异性的免疫增强药,能使受抑制的T细胞和吞噬细胞功能恢复正常,增强机体的细胞免疫反应和抗瘤能力,这可能与激活环核苷酸磷酸二酯酶,从而降低淋巴细胞和吞噬细胞内cAMP含量有关。

临床主要用于免疫功能低下或免疫缺陷伴发的慢性感染或反复感染。肺癌术后合用左旋咪唑可延长无瘤期,降低复发率和死亡率;也用于多种自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、红斑狼疮等,用药后均可得到改善,可能与左旋咪唑提高T细胞功能、恢复其调节B细胞功能有关。

【不良反应】主要为胃肠道反应、神经系统症状和过敏反应,少数病人有白细胞及血小板减少,停药后可恢复。

转移因子

转移因子(transfer factor)是从人白细胞、猪脾、牛脾中提取的小分子肽类物质,是T细胞促进剂。具有活化效应细胞(Tc和Td),加强效应细胞对肿瘤细胞的攻击反应,抑制或破坏肿瘤细胞的生长,同时使非致敏的淋巴细胞转化为致敏的T细胞,增强细胞免疫功能,促进干扰素释放,增强机体抗感染的能力。临床用于免疫缺陷病、恶性肿瘤及急性病毒感染的辅助治疗。入冬前给药可预防慢性支气管炎的发生,

不良反应偶有皮炎、瘙痒、痤疮及一过性发热。

胸腺素

胸腺素(thymosin)是从胸腺分离的小分子多肽,先已采用基因工程生物合成。可促进T细胞分化成熟,增强T细胞对抗原或其他刺激的反应,同时增强白细胞、红细胞的免疫功能。临床用于治疗胸腺依赖性免疫缺陷疾病(包括艾滋病),自身免疫性疾病,肿瘤和病毒感染等。少数出现过敏反应。

白细胞介素-2

白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)又称T细胞生长因子,主要功能是促进T细胞增殖,诱导产生毒性淋巴细胞,活化自然杀伤细胞(NK),诱导激活杀伤细胞(LAK),对B淋巴细胞也有促增殖、分化作用。临床用于免疫缺陷病、,肿瘤、病毒和细菌感染的辅助治疗。

干扰素

干扰素(interferon,IFN)是一族糖蛋白,可分为α、β、δ三类,现能用DNA重组技术生产。具有广谱抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、调节人体免疫功能作用。临床主要用于多种病毒性疾病如慢性乙型肝炎、血源性恶性肿瘤及免疫缺陷病等的治疗。

制剂与用法

环孢素(cyclosporin A,CsA)口服液:50m l/瓶(100mg/m l),口服,一日1次,一次10~15mg/kg,于器官移植前3 h开始应用并持续1~2周,然后逐渐减至维持量5~10mg/kg。注射剂:50mg/ml、250 mg/m l。静滴,用生理盐水或5%葡萄糖注射掖200ml稀释后用2~6 h缓慢点滴,一日2~5mg/kg,一旦有可能应改为口服。

盐酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)片剂:25mg、50mg。治疗肿瘤:50mg/次,一日3次,每两周用药3 d或每周用药2 d。自身免疫性疾病:50mg/次,2~3次/d,连续用药。

白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2) 注射剂:10万单位、20万单位、40万单位、100万单位。静滴:一日1次,一周5次,一次50万~200万单位,连续给药26周。体腔给药:一周2次,一次50万~200万单位。

干扰素α-2b(interferonα-2b,IFNα-2b)注射剂:100万单位、300万单位、500万单位、1 000万单位、3 000万单位。初始剂量一日500万~1 000万单位,皮下或肌内注射,以后每天或隔天500万单位。

(朱正兰)