全屏显示专题章节

恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。由于病因和发病机制尚不完全清楚，因此，多采用手术、化学药物(化疗)、放射、免疫及中西医结合综合治疗，而化疗占有重要地位。目前已从姑息性治疗向根治过渡。迄今化疗已可治愈绒毛膜上皮癌、睾丸癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、急性淋巴细胞白血病等多种肿瘤。化疗作为综合治疗手段之一，更加提高了肿瘤的治疗效果。近年来对细胞增殖动力学和分子生物学的深入了解，对导向治疗、分化治疗和生物反应调节剂的研究及应用，使肿瘤的化疗提高到一个新水平。但是，许多常见肿瘤，如肺癌、肝癌和胃肠道癌，化疗效果尚差，还需不断开发研制疗效好、毒副反应小的抗癌新药。

肿瘤组织主要有增殖细胞群、非增殖细胞群(G0期)及无增殖能力细胞群三种细胞群组成。

1．增殖细胞群　指处于不断按指数分裂增殖的细胞，这部分细胞占肿瘤全部细胞群的比例称为生长比例(growth fraction，GF)。增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近于1，对药物敏感，化疗效果好，如急性白血病。增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0．5以下，对药物敏感性低，化疗效果也差，如多数实体瘤。

2．非增殖细胞群(G0期细胞)这类细胞有潜在的增殖能力，但暂不分裂。当增殖周期中的细胞因化疗或其他因素大量伤亡时，G0期细胞即可进入增殖周期，成为肿瘤复发的根源。G0期细胞对药物敏感性低，也是肿瘤化疗中的主要障碍。

3．无增殖能力细胞群　这类细胞不进行分裂，最后老化死亡。

细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成这一间隔，称一个细胞周期。按细胞内DNA含量的变化可将增殖周期中细胞分为四期:①G1期(DNA合成前期)，上次细胞分裂出的细胞继续增大成长，此期主要为DNA合成作准备。②S期(DNA合成期)，此期进行DNA复制，同时也合成RNA和蛋白质。③G2期(DNA合成后期)，此期DNA合成停止，但继续合成RNA和蛋白质，为分裂作好准备。④M期(分裂期)，此期又可分为前、中、后、末四个时相。经过此期，细胞分裂为两个子细胞。子细胞一部分进入增殖周期，另一部分可处于G0期。抗肿瘤药物根据增殖周期中细胞对药物的敏感性，可分为两大类:

(1)周期非特异性药物(cell cycle non－specific agents，CCNSA)主要能抑制或杀灭增殖周期各期的细胞，甚至包括G0期细胞。如烷化剂、抗癌抗生素等。

(2)周期特异性药物(cell cycle specific agents，CCSA)主要对增殖细胞群中某一期作用显著，如抑制DNA合成的药物主要杀灭S期细胞;影响微管蛋白装配的药物如长春新碱、长春碱等主要作用于M期细胞。细胞增殖周期及药物作用示意图见图42－1。

(一)按化学性质及来源

抗肿瘤药按化学性质及来源可分为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素药及其他类。

(二)按抗恶性肿瘤药的作用机制

1．抑制DNA合成的药物　本类药物主要是抗代谢药，它们分别在不同环节抑制DNA合成。

(1)胸苷酸合成酶抑制剂　氟尿嘧啶。

(2)嘌呤核苷酸互变抑制剂　巯嘌呤。

(3)DNA多聚酶抑制剂　阿糖胞苷。

(4)核苷酸还原酶抑制剂　羟基脲。

(5)二氢叶酸还原酶抑制剂　甲氨蝶呤。

2．直接破坏DNA的药物　本类药物有烷化剂、某些抗癌抗生素和顺氯氨铂，它们与核酸碱基形成共价健，使DNA链内或链间交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制。

3．干扰转录过程的药物　有些抗癌抗生素如更生霉素等能选择性嵌入DNA碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，干扰转录妨碍mRNA的合成。

4．影响蛋白质合成的药物　依作用环节不同，又分为:

(1)干扰核蛋白体功能的药物　高三尖杉酯碱。

(2)阻碍氨基酸形成的药物　L－门冬酰胺酶。

(3)影响微管蛋白装配的药物　长春碱类。

5．激素类药物　通过影响体内激素平衡能抑制某些肿瘤的生长。如肾上腺皮质激素、性激素等。

环磷酰胺(cyclophosphamide，cytoxan，CTX)是氮芥与磷酰胺结合而成的化合物。口服易吸收，t max lh在肝内和肿瘤组织细胞中分布较多。主要经肝代谢，30%以活性型随尿排出，t1/2 为4～6 h。

【作用与机制】CTX体外无活性，吸收后在肝中经肝微粒体混合酶氧化、裂环生成醛磷酰胺，后者在细胞内分解出具有强大烷化作用的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化，而破坏DNA结构与功能，可杀伤各期细胞，属周期非特异性药物。

【用途】抗瘤谱较广。对恶性淋巴瘤疗效好，对急性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌等疗效较好。也常用作免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病。

【不良反应】主要是胃肠道反应、骨髓抑制、尿路刺激和脱发。偶见肝脏损害。

噻替派(thiotepa，TEPA)为乙撑亚胺类抗肿瘤药物。静注后3 h药物浓度明显下降，24 h内大部分由尿排出。本药在体内转变为三乙撑磷酰胺，含有三个烷化基团，经活化后能与细胞内DNA碱基结合，抑制瘤细胞分裂。

噻替派抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和黑色素瘤的治疗。对胃癌、肺癌、喉癌和膀胱癌等也有效。

不良反应主要是对骨髓有抑制，且个体差异较大，偶见白细胞急速下降，应密切观察血象。胃肠道反应较少。

顺铂(cisplatin，顺氯氨铂)为含铂无机络合物，口服无效，需静脉注射给药。

作用类似烷化剂，在体内将氯解离后，二价铂与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。

主要用于睾丸癌，与长春碱(VLB)及博莱霉素(BLM)联合化疗可以根治。对鼻咽癌、淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌等也有效。

胃肠反应多见，剂量过大可致肾毒性及耳毒性损伤，多饮水可预防肾损害。

卡铂(caroplatin，碳铂)抗肿瘤作用与顺铂相似，但水溶性较好，肾毒性较小，已在临床广泛使用。

此类药物的化学结构与体内某些重要代谢物，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱的化学结构相似，可与代谢物发生特异性拮抗作用;干扰核酸的合成、阻止癌细胞的分裂增殖，是细胞周期特异性药物，主要作用在S期。

氟尿嘧啶(5－fluorouracil，5－FU)口服吸收不规则，生物利用度低。一般静注或静滴给药，在肿瘤组织中浓度较高，易透过血脑屏障。主要经肝代谢灭活，肝功能不良者其毒性增强，约20%以原形经肾排泄。

【作用与机制】5－FU在细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA合成。此外，还能干扰RNA和蛋白质的合成，它主要作用S期细胞，对其他各期细胞也有一定的作用。

【用途】抗瘤谱较广。是治疗消化道肿瘤的基础药，如食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌;对乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、头颈部癌也有效。原发性或转移性肝癌采用介入插管给药效果较好。

【不良反应】主要为口腔、胃肠黏膜损害和骨髓抑制。偶见肝功能损害，若出现严重口腔炎、血性腹泻、白细胞减少，应停药。

巯嘌呤(6－Mercaptopurine，6－MP)主要作用于S期细胞，对其他细胞也有作用。巯嘌呤在细胞内转变为硫代肌苷酸，阻碍肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸的合成。肿瘤细胞对其易产生耐药性。本药口服吸收良好，吸收后分布于全身各组织，其代谢产物和原形由肾脏排出。主要用于儿童淋巴细胞白血病，疗效较好，但因起效慢，多作为维持用药;大剂量也可用于绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗;另外对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。

不良反应为消化道反应和骨髓抑制;少数病人有肝功能损伤、皮疹、脱发。

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX，氨甲蝶呤)为抗叶酸药，因其化学结构与叶酸相似，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，从而失去携带一碳基团的作用，进而脱氧尿苷酸不能甲基化生成脱氧胸苷酸，最后干扰DNA的合成，同时也干扰RNA和蛋白质的生物合成。

临床主要用于治疗儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌及消化道癌等。对成人白血病疗效差，对慢性白血病无效，也可用于治疗银屑病。

不良反应较多，主要是胃肠道反应和骨髓抑制，其他还有肝、肾及肺间质损害、脱发、致畸等。

羟基脲(hydroxyurea，HU)能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，选择性作用于S期细胞。主要用于慢性粒细胞性白血病及其急性病变者;对转移黑色素瘤也有效。本药可使肿瘤细胞集中于G1期，使之同步化，然后再进行化疗或放疗，可以提高疗效，这种疗法称为同步化疗。主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应等。

阿糖胞苷(cytarabine，Ara－C)为抗嘧啶药，作用于S期，能选择性抑制DNA多聚酶的活性，阻止DNA的合成，有抗肿瘤、免疫抑制作用。

主要用于治疗成人急性粒细胞或单核细胞性白血病。口服易破坏多采用静脉给药。

抗肿瘤抗生素是一类微生物培养液中提取的，通过直接破坏DNA结构或嵌入DNA分子中干扰DNA的转录，达到抗肿瘤作用的抗生素。属细胞周期非特异性药。

丝裂霉素(mitomycin，MMC)为直接破坏DNA的抗生素。可与DNA双链形成交叉联结，抑制DNA复制;使已形成的DNA崩解;同时亦可抑制RNA合成。属于细胞周期非特异性药物。抗瘤谱较广，作用较强。对胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等有一定疗效，与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。

不良反应除有明显的骨髓抑制及胃肠反应外，可产生严重的肺及肾毒性。静脉给药，不可外漏，以免引起组织坏死。

博莱霉素(bleomycin，BLM)使DNA单链断裂抑制DNA复制。用于治疗鳞状上皮癌，睾丸癌和淋巴瘤等。对骨髓、免疫功能影响小，可引起胃肠反应，大剂量可引起肺炎症状及肺纤维化，长期应用应定期做胸部X线检查。还可引起脱发及皮肤色素沉着。

抗肿瘤植物药是一类从植物中提取的，主要干扰肿瘤细胞蛋白合成的抗肿瘤药，属于细胞周期特异性药物。

长春碱(vinblastine，VLB)与长春新碱(vincristine，VCR)均是夹竹桃科植物长春花中提出的生物碱，化学结构相似，后者系醛基长春碱。

【作用与机制】这类药能与细胞纺锤丝微管蛋白特异性结合，使其变性，影响微管装配和纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止在中期。为周期特异性药物，主要作用于M期。

【用途】长春碱主要用于急性白血病、霍奇金病和绒毛膜上皮癌。长春新碱主要用于小儿急性淋巴性白血病的治疗。两者对肺癌、卵巢癌和乳腺癌也有一定疗效。

【不良反应】长春碱主要有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。长春新碱神经系统毒性大，表现为指(趾)麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等，还有局部刺激作用。

高三尖杉酯碱(homoharringronine)是从三尖杉属植物中提取的有效成分，能明显而迅速地抑制蛋白质合成，干扰DNA多聚酶活性，从而影响DNA的合成，主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗。

不良反应主要为胃肠反应和骨髓抑制，偶有心动过速及ECG改变。

常用的有甲睾酮(methyltestosterone)、丙酸睾酮(testosterone propionate)等。

【作用与用途】雄激素可直接对抗雌激素并通过负反馈机制抑制垂体前叶促性腺激素(促卵泡素，FSH)分泌，而减低卵巢或其他来源的雄激素的产生，在肿瘤细胞有对抗乳腺促进激素(或催乳素)的促进作用，不利于乳癌的生长。临床上主要用于绝经前或绝经5年以内的晚期乳腺癌，尤其是伴有骨髓转移者。可改善晚期病人的一般状况。

常用的为已烯雌酚(diethylstilbestrol)。

【作用及用途】能减少雄激素的分泌，亦能直接对抗雄激素。临床主要用于前列腺癌及乳腺癌有内脏或软组织转移者。

不良反应为水肿和高钙血症，禁用于绝经期前的乳腺癌。

他莫昔芬(tamoxifen)是人工合成的抗雌激素药，口服吸收迅速，能与雌二醇竞争雌激素受体，是雌激素受体的部分激动剂，具雌激素样作用，也有抗雌激素样作用。而且药物受体复合物可转入细胞核内，阻止染色体基因活化，从而抑制肿瘤细胞生长。临床用于对雌激素有耐药性的前列腺癌和对孕激素耐药的子宫内膜癌及晚期乳腺癌和卵巢癌，对雌激素受体阳性及绝经后患者疗效好。

不良反应可有恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应，颜面潮红、阴道出血、停经等月经失调症状，长期用药可出现视力障碍等。

氨鲁米特(aminoglututethemide)为镇静催眠药格鲁米特的衍生物，口服吸收良好。主要作用为阻止雄激素转化为雌激素，用于绝经后晚期乳腺癌，主要不良反应为使雌激素分泌减少。

某些肿瘤细胞不能自行合成L－门冬酰胺，需从细胞外摄取，门冬酰胺酶(L－asparaginase)可水解血清中的门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏供应，导致生长受抑制。临床用于急性淋巴性白血病的治疗。不良反应主要是胃肠反应及精神症状。

联合用药的目的是为了提高疗效、减少毒性、延缓耐药性的产生。联合用药有先后用几种不同的药物的序贯疗法，也有同时采用几种不同药物的联合疗法。

1．根据细胞动力学规律　用序贯法，有计划地按一定顺序使用几种抗肿瘤药物进行治疗。

(1)对生长比率较高的肿瘤如白血病，可先选用作用于细胞S期或M期时相的周期特异性药物长春碱，杀伤处于增殖周期中M时相的瘤细胞，随后再用周期非特异性药物，以杀伤其他各期肿瘤细胞。

(2)对生长比率不太高的肿瘤，如某些实体瘤，先用周期非特异性药物如烷化剂，以杀伤增殖周期中的细胞，促使G0期细胞进入增殖周期，随后再选用周期特异性药物继续治疗。

(3)同步化治疗。先选用某些药物，使肿瘤细胞较多地集中于增殖周期中的某一时相，然后选用周期特异性药物或放疗杀伤处于此期的肿瘤细胞。

2．联合使用抗癌机制不同的药物　作用机制不同的药物合用可增强疗效。如先用直接破坏DNA功能和结构的环磷酰胺，再用抑制DNA合成的药物氟尿嘧啶，则可产生协同作用。

3．联合使用毒性不同的药物　剂量不减少而毒性一般不增加，但疗效则可增强。如环磷酰胺等对骨髓抑制作用明显的药物与对骨髓无抑制或无明显抑制作用的药物泼尼松、长春新碱等合用，可降低毒性提高疗效。

4．根据抗瘤谱　鳞癌宜用博莱霉寒、甲氨蝶呤;胃肠道腺癌多选用氟尿嘧啶、噻替派和环磷酰胺;淋巴性白血病现宜用肾上腺皮质激素，慢性粒细胞性白血病宜用白消安等。

无论联合用药或单药治疗，一般都采用机体能耐受的大剂量间歇疗法。多数药物大剂量间歇疗法往往较小剂量连续疗法好，因为大剂量一次杀灭的细胞数，超过该量分次用药杀灭细胞数之总和，而且间歇用药可诱导G0期细胞进入增殖期，可减少肿瘤复发机会，同时有利于造血功能及免疫功能的恢复。

氟尿嘧啶(5－fluorouracil，5－FU)注射剂:125mg/5ml、250mg/10ml，静脉注射，10～12 mg/(kg·d)，连用3～5 d后改为5～6 mg/(kg·d)，总量5～10 g为1个疗程。必要时间隔1～2个月开始第2个疗程。

巯嘌呤(6－巯基嘌呤，6－Mercaptopurine，6－MP)　片剂:25 mg、50 mg，100 mg。白血病:1．5～2．5mg/(kg·d)，分2～3次口服，疾病缓解后用原量1/3～1/2维持。绒癌:6．0～6．5mg/(kg·d)，10 d为1个疗程。

甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，methotrexate，MTX)片剂:2．5mg、5mg、10mg。注射剂:5mg、10mg、100mg。白血病:口服，成人5～10 mg/次，4岁以上5 mg/次，4岁以下2．5 mg/次，每周2次，总量为50～150 mg。绒毛腺上皮癌:静脉滴注，每日10～20 mg，5～10次为1疗程。头颈部癌:动脉连续滴注，5～10 mg/d，连用5～10 d。鞘内注射:5～15 mg/次，每周1～2次。

盐酸阿糖胞苷(cxytarabine hydrochloride)粉针剂:50mg、100mg。静注或静滴: 1～63mg/(kg·d)，10～14 d为1疗程。鞘内注射:25 mg/次，2～3次/周，连用3次，6周后重复应用。

羟基脲(hydroxycarbamide)　胶囊剂:400 mg。片剂:500mg，20～40mg/(kg·d)，分次口服，或60～80mg/kg，3 d/次，4～6周为1疗程。

盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)　粉针剂: 5 mg、10 mg。静脉注射或动脉插管灌注: 0．1mg/(kg·次)，1～3 d/次，4～6次为1疗程，必要时间隔4周进行第2疗程。

环磷酰胺(cyclophosphamide，cytoxam，CTX)　片剂:50 mg。粉针剂:100 mg、200 mg。静脉注射: 4mg/(kg·d)每日或隔日1次，总量8～10g为1个疗程。大剂量冲击疗法为10～20mg/(kg·次)，每周1次，8 g为1个疗程。以口服维持，2～4mg/(kg·d)，分次服用。

噻替派(thiotepa，thiophosphoramide，TSPA)　注射液:10 mg/1m l。静脉注射、动脉注射或肌内注射: 0．2mg/(kg·次)，1 d/次，连用5～7 d，以后改为每周2～3次，总量为200～400mg。体腔注射:20～40mg/次，1～2次/周。

顺铂(顺氯氨铂，cisplatin)粉针剂:10mg、20mg、30mg。静注或静滴:300 mg/d，连用5 d为1个疗程，疗程间隔2～4周，可用约4～5个疗程。或以50～100 mg/m2静脉注射或滴注1次，间隔3～4周再用。