1
药理学
1.37.5 第二节 抗病毒药

第三十六章 抗真菌药及抗病毒药

第一节 抗真菌药

临床真菌感染分为两大类:①表浅真菌感染。由各种皮肤癣菌引起,主要引起皮肤、毛发、指(趾)甲等部位的癣病,如手足癣、头癣、体癣、甲癣等。治疗可口服表浅部抗真菌药灰黄霉素或外用抗真菌药。②深部真菌感染。主要由念珠菌、隐球菌、曲霉菌、孢子丝菌等引起内脏器官和深部组织的炎症、坏死等,虽发病率低,但危害性大,常可危及生命。治疗深部真菌病的药物称为深部抗真菌药。

一、抗表浅部真菌药

灰黄霉素

灰黄霉素(griseofulvin,grifulvin)是从灰黄青霉菌培养液中分离出来的含氯抗生素。

【药动学】口服生物利用度低,油脂食物或微粒剂型可使吸收增加。易沉积于新生皮肤角质层及指(趾)甲新生的角质部分,抵抗真菌入侵。染菌的角质脱落后,即被无菌的新生的毛发、指(趾)甲所取代。不易穿透表皮角质层,故外用无效。大部分经肝代谢灭活。

【抗菌作用】作用机制是竞争性抑制真菌鸟嘌呤代谢,妨碍真菌DNA合成和有丝分裂,从而抑制真菌生长。对各种皮肤癣菌如表皮癣菌、小孢子癣菌、毛癣菌等具有抑制作用。

【用途】主要用于治疗由小孢子菌、表皮癣菌、毛癣菌等引起的各种癣病,对头癣作用最好,对某些复发病例也有效。治疗皮肤癣菌感染一般需用药数周至数月。

【不良反应】 多见但较轻。主要表现为恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、失眠等。偶见白细胞减少。

特比萘芬

特比萘芬(terbinafine)为丙烯胺类抗浅部真菌药,口服吸收好,血浆蛋白结合率高,分布广泛。连续用药后,皮肤中药物浓度是血药浓度的1.75倍,停药后皮肤、毛发及甲板处可长时间维持较高浓度。经肝代谢和肾脏排泄,半衰期约16~17 h。

抗菌机制为抑制真菌的角鲨烯环氧化酶,该酶是合成麦角固醇的关键酶,因此真菌胞浆膜的重要成分麦角固醇合成受阻,胞浆膜出现缺损,而且反应的底物角鲨烯在菌体内蓄积也产生毒性作用。

对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手足癣等疗效较好,可口服也可外用。但对白色念珠菌、酵母菌引起的癣病无效。

不良反应少而轻微,主要为消化道反应。

克霉唑

克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑)属咪唑类广谱抗真菌药,对浅部及某些深部真菌均有较强的抑制作用,对皮肤真菌的抑菌作用与灰黄霉素相似,口服吸收差,静脉给药不良反应多且严重,仅局部用于浅表真菌感染如皮肤癣等,对白色念珠菌皮肤黏膜感染及阴道滴虫也有效。

制霉菌素

制霉菌素(nysatin)为多烯类抗生素,化学结构和抗菌作用均与两性霉素B类似,但其毒性更大,不宜注射。口服难吸收,仅用于治疗胃肠真菌感染。局部用于皮肤、口腔、膀胱和阴道的念珠菌感染及阴道滴虫感染。较大剂量口服后可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,局部用药可引起皮炎、白带增多。

咪康唑

咪康唑(minconazole,二氯苯咪唑)口服吸收较差,血药浓度低,主要在肝脏代谢灭活。静脉给药能治疗全身性真菌感染但不良反应多。主要局部用于皮肤、黏膜真菌感染,其疗效优于克霉唑和制霉菌素,也全身给药用于两性霉素B无效或不能耐受的病例。不良反应有恶心、呕吐等,偶见皮疹、药热等过敏反应,静脉注射时可出现静脉炎、心律失常等。

二、抗深部真菌药

两性霉素B

两性霉素B(amphotericin B)是从链丝菌培养液中分离出来的多烯类抗生素。

【药动学】口服难吸收,肌注不易吸收且刺激性大,故必须静脉滴注给药。蛋白结合率高,不易透过血脑屏障。消除慢,主要在肝代谢,代谢物及少部分原形从肾排泄,半衰期约1 d。

【抗菌作用】为广谱抗真菌药,对多种深部真菌具有良好的抗菌活性,如白色念珠菌、隐球菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、曲菌等。

作用机制是:选择性地与真菌胞浆膜上的麦角固醇相结合,在膜上形成微孔,增加胞浆膜的通透性,引起细胞内重要物质(如核苷酸、氨基酸等)外渗,导致真菌死亡。细菌胞膜不含固醇,故对细菌无效。哺乳动物红细胞、肾上腺细胞、肾小管细胞的胞浆膜上有类固醇,故本药可致肾脏、肾上腺损害及溶血等毒性反应。

【用途】是治疗深部真菌感染的首选药,静脉滴注给药用于各种真菌性败血症、肺炎、心内膜炎,加用小剂量鞘内注射治疗真菌性脑膜炎。口服可用于肠道真菌感染,也可局部应用治疗浅表部真菌感染。

【不良反应】不良反应较多,毒性较大。静脉滴注常有寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等。滴注过快亦可引起心律失常、心脏停搏等。长期应用常发生肾损害和贫血。应用时应密切注意肝、肾功能、血象及心电图变化,并及时调整剂量。

氟胞嘧啶

氟胞嘧啶(flucytosine)是合成抗深部真菌药,口服吸收迅速而完全,分布广泛,能进入血脑屏障形成较高浓度,主要以原形经肾排泄。进入真菌细胞后转化为有活性的5-氟尿嘧啶,可干扰真菌的核酸代谢,人体不能将本药转化为5-氟尿嘧啶,故对人体细胞影响小。抗菌谱窄,仅对白色念珠菌、隐球菌及曲霉菌有较高活性。易产生耐药性,主要与两性霉素B合用于敏感真菌性脑膜炎等。本品毒性较小,可有恶心、呕吐、皮疹及发热等,剂量过大亦可发生骨髓抑制。

三、抗表浅及深部真菌药

主要是唑类抗真菌药,有咪唑类和三唑类两大类。对表浅及深部真菌皆有抑制作用,抗真菌机制为抑制真菌胞浆膜麦角固醇的生物合成,增加细胞膜通透性,同时反应的底物在真菌细胞内增多也对真菌产生毒性作用。真菌对本类药物耐药性小。

酮康唑

酮康唑(ketoconazole)为高效、广谱抗真菌药。口服吸收好,作用持久。分布广,但不易透过血脑屏障。主要自肝脏代谢,对肝药酶有抑制作用,由胆汁排泄,少量经肾排泄。半衰期约为6~9 h。

对浅表及深部真菌均有抗菌作用,可用于体癣、甲癣、阴道白色念珠菌感染以及白色念珠菌、类球孢子菌、组织孢浆菌性败血症、肺炎等。不良反应为恶心、呕吐等,偶见短暂肝功能异常。

氟康唑

氟康唑(f1uconazole)为新型广谱三唑类抗真菌药,抗菌活性比酮康唑强5~20倍。口服吸收好,血浆蛋白结合率低,分布广,唾液、痰及脑脊液中药物浓度高。代谢少,对肝药酶的抑制作用是唑类药物中最小者,约80%以原形由尿中排出,血浆半衰期约1 d。

临床主要用于深部真菌感染如隐球菌性脑膜炎、心内膜炎、肝及尿路感染或易感人群(如免疫功能低下者)真菌感染的防治,也可用于黏膜念珠菌感染、体癣、甲癣。不良反应为恶心、腹痛、腹泻,也可见肝、肾、造血功能异常。

第二节 抗病毒药

病毒(virus)是最简单的微生物,缺乏细胞器及完整的酶系统,必须寄生于活细胞内,借助于宿主细胞的酶系统进行代谢和生长繁殖。

抑制病毒复制或杀伤病毒的药物常影响甚至损伤宿主细胞的功能,选择性低,对宿主毒性较大,且机体显现出感染的症状时病毒已增殖到相当程度,机体组织已经损伤,此时使用抗病毒药虽可控制病毒进一步增殖和扩散,但疗效不好,因此治疗病毒感染需要探索高效、低毒的药物。

金刚烷胺

金刚烷胺(amantadine,金刚胺)是合成衍生物。口服吸收好,分布广泛。主要以原形经肾排泄,血浆半衰期为12~18 h。

仅对甲型流感病毒有效,能影响离子通道阻止病毒进入细胞内,阻断病毒脱壳、复制和病毒体的释放。

仅用于甲型流感的防治,发病2 d内患者体温明显降低,症状逐渐改善。此外,本品也用于帕金森病。

不良反应有胃肠道反应如恶心、呕吐等,神经系统反应如头晕、失眠、惊厥等。动物实验有致畸作用,孕妇禁用。

利巴韦林

利巴韦林(ribavirin,病毒唑)为人工合成的广谱抗病毒药。对多种DNA病毒和RNA病毒有效,包括疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒等。高浓度时还抑制某些癌细胞的生长。

作用机制尚未完全明了,药物在细胞内转化为磷酸化型,竞争性抑制磷酸肌苷脱氢酶,使鸟嘌呤核苷酸合成受阻;另外磷酸化型竞争性抑制病毒RNA聚合酶,也干扰了病毒的核酸代谢过程。

口服用于甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹病毒感染;滴鼻用于流感;气雾剂喷雾用于病毒性鼻炎、咽炎;病毒性肺炎、出血热等疾病早期采用静脉滴注给药方式;也可局部外用治疗疱疹病毒感染。不同给药途径下血药浓度值差异大。

毒副作用较小,口服可出现腹泻;大剂量可致贫血、白细胞减少;可致畸胎,故孕妇禁用。

阿昔洛韦

阿昔洛韦(acyclovir,无环鸟苷)为人工合成的嘌呤核苷类抗病毒药,口服吸收少,生物利用度仅约20%,体内分布广泛,可通过血脑屏障,主要以原形经肾脏排泄,尿中药物浓度较高,半衰期约2.5 h。

抗菌谱窄,对DNA病毒有效,对RNA病毒无效。对各种疱疹病毒如Ⅰ、Ⅱ型疱疹病毒作用强,对带状疱疹及水痘病毒等也有抑制作用。

作用机制是通过生成三磷酸无环鸟苷而抑制病毒DNA多聚酶,使病毒DNA复制受阻或生成无功能的DNA,对感染细胞有选择性作用。

为单纯疱疹病毒感染的首选药;用于预防免疫缺陷患者的疱疹感染的复发;用于病毒性脑炎和带状疱疹的治疗。

不良反应较少,局部外用偶有轻度灼烧感、发红、痒感等刺激症状;静滴偶见尿素氮及肌酐增多,头昏、头痛、恶心、出汗等,停药后即消失。

碘苷

碘苷(idoxuridine,疱疹净)碘苷是合成抗病毒药,可抑制DNA病毒如单纯疱疹病毒、牛痘病毒及腺病毒等,但对RNA病毒无效。

仅局部用药,主要用于单纯疱疹病毒性角膜炎或结膜炎等眼病,不易渗入眼前房,故对浅层上皮感染效果好,而对更深层的基质感染无效。

局部用时副作用少,但长期滴眼影响正常角膜代谢,出现眼部染色小点或混浊,并有眼部瘙痒、疼痛、水肿及炎症等反应。

阿糖腺苷

阿糖腺苷(adenine arabtnoside,Ara-A)为人工合成嘌呤核苷酸类衍生物,抑制病毒的DNA多聚酶。对单纯疱疹病毒、痘病毒、乙型肝炎病毒等DNA病毒有效。

临床用于治疗单纯疱疹病毒引起的角膜炎或虹膜炎;静脉滴注用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎等。

本品毒性较低,全身给药可致恶心、呕吐、眩晕、共济失调及昏迷等,大剂量可致骨髓抑制,动物试验有三致反应,孕妇禁用。

制剂与用法

灰黄霉素((griseofulvin,grifulvin)片剂:250mg、500 mg。微粉(或滴丸):100mg、250 mg,口服,成人一日0.5~1g;儿童一日10~15mg/kg,分2~4次服用。微粉或滴丸剂量减半。

特比萘芬(terbinafine)片剂:125mg、250 mg。霜剂:1%,口服,250 mg/次,1次/d。外用:1%霜剂,1~2次/d,疗程1~2周。

克霉唑(clotrimazole,三苯甲咪唑)软膏、霜剂(3%或5%)外用。

制霉菌素(nysatin)片剂:25万单位、50万单位,口服,一次50万~100万单位,一日3~4次。外用:软膏、栓剂、混悬剂。

咪康唑(minconazole,二氯苯咪唑)成人静脉滴注200~400mg,8h/次,最大剂量不超过30 mg/kg或2g。药物稀释于生理盐水或5%葡萄糖注射液200 ml中,于30~60min内静脉滴注。鞘内注射成人最大量每次为20mg。

两性霉素B(amphotericin B)粉针剂:10mg、25 mg、50 mg,临用时先用注射用水溶解,后用5%葡萄糖液稀释为0.1mg/ml,静脉滴注。从0.1mg/(ml(d)开始,逐渐增至1mg/ml(d)止。鞘内注射:首次0.1~0.2mg,渐增至一次0.5~1mg,浓度不超过0.3mg/ml,应与地塞米松合用。

氟胞嘧啶(flucytosine)片剂:250mg、500mg,口服,一日50~150mg/kg,分3~4次服用。

酮康唑(ketoconazole)片剂:200mg,成人一次200~400mg,一次口服;儿童一日3.3~6.6mg/kg,一次口服。

氟康唑(f1uconazole)胶囊剂(或片剂):50mg、100mg、150 mg,一日50~400mg,一次服用。注射剂: 200 mg/100ml,静注,同口服剂量。

盐酸金刚烷胺(amantadine,金刚胺)片剂:0.1 g,一次0.1 g,2次/d,早晚服用;儿童酌减。

利巴韦林(ribavirin,病毒唑)口含片:20 mg,20 mg/次,4~6次/d。注射剂:100 mg/ml,一日10~15mg/kg,分2次肌注或静注。滴眼液:0.1%。

无环鸟苷(acyclovir阿昔洛韦)胶囊剂:200mg,口服,200mg/次,5~6次/d。注射剂:500 mg,每次5mg/kg,3次/d。另有滴眼液、眼膏、霜剂等。

碘苷(idoxuridine,疱疹净)眼膏:0.5%。滴眼液:0.1%。

阿糖腺苷(adenine arabtnoside,Ara-A)注射剂:200mg/m l、1000mg/5ml,10~15 mg/(kg·d),静滴。

(李 慧)