第三十五章　人工合成抗菌药

第一节　喹诺酮类药物

一、概　　述

喹诺酮类(quinolones)是一类发展迅速的人工合成抗菌药。最早应用于临床的萘啶酸(nalidixic acid)抗菌谱窄，现已淘汰。第二代的吡哌酸(pipemidic acid)抗菌谱有所扩大，仅用于尿路感染和肠道感染。第三代氟喹诺酮类衍生物，抗菌谱广、口服吸收好、不良反应少，且对铜绿假单孢菌及厌氧菌有抗菌作用，因而在临床上广泛使用。

【构效关系】以4－喹诺酮为母核，第三代喹诺酮类在6位上引入氟，是主要区别于第一、二代的结构，且对金黄色葡萄球菌的作用增强;若在7位引入哌嗪环，对铜绿假单孢菌的作用增强;在8位引入第二个氟，则显著增加药物的肠道吸收和延长半衰期。见图35－1。

图35－1　4－喹诺酮化学结构

【抗菌谱】　第一代萘啶酸抗菌谱窄，只对肠杆菌有效，已淘汰。第二代吡哌酸对肠杆菌作用强大，如克雷伯菌、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等，对不动杆菌属和铜绿假单孢菌作用较第一代强。第三代氟喹诺酮类对革兰阴性杆菌(包括铜绿假单孢菌)作用更强，同时抗菌谱扩大到革兰阳性菌，如金葡菌、溶血性链球菌、肠球菌等。有些品种对厌氧菌、支原体、衣原体及结核分枝杆菌也有一定作用。

【抗菌机制和耐药性】喹诺酮类的作用机制是抑制敏感菌的DNA回旋酶(gyrase)和拓朴异构酶IV。DNA回旋酶是喹诺酮类作用于革兰阴性菌的主要靶酶，在革兰阳性菌则主要是拓朴异构酶IV。细菌DNA的复制和转录要求DNA处于负超螺旋状态，需要DNA回旋酶和拓朴异构酶发挥切割、连接和解旋等作用，以催化DNA的负超螺旋状态。药物与DNA回旋酶的A亚单位结合后，抑制酶对DNA的切割与再连接功能，药物也阻断拓朴异构酶IV的解旋功能，使细菌DNA的复制和转录受阻，导致细菌死亡。

耐药性的产生原因有:①细菌DNA回旋酶A亚单位的突变使药物与酶的亲和力下降，作用减弱。②细菌细胞膜上药物进入的通道减少，降低了药物进入细胞的数量，或药物主动外排增多，均使细胞内药物浓度降低，引起耐药。

【药动学】①吸收:口服吸收迅速而完全，达峰时间约1～2h，血药峰浓度较高，可与金属阳离子发生络合反应，因此同服钙、镁等离子时会影响药物吸收。②分布:血浆蛋白结合率低，约14%～30%;体内分布广，在肝、肾、泌尿生殖系统中浓度高于血药浓度，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可在脑膜炎患者脑脊液中达到有效浓度。③代谢及排泄:少数药物如诺氟沙星、培氟沙星和环丙沙星部分经粪便排泄，其余药物大部分通过肾脏排泄。

【用途】选用高效低毒的第三代用于下列感染:

1．泌尿生殖系统感染　肠杆菌或铜绿假单孢菌引起的泌尿道感染、淋病、细菌性前列腺炎、宫颈炎等。

2．呼吸道感染　金葡菌、肺炎球菌等革兰阳性菌或肠杆菌、铜绿假单孢菌等革兰阴性菌所引起的鼻炎、支气管炎与肺炎等，左氧氟沙星可用于衣原体和支原体肺炎。

3．胃肠道感染　弯曲菌属、沙门菌属或志贺菌属等引起的细菌性痢疾、胆道感染等。

4．骨关节系统感染　骨髓炎、化脓性关节炎等。

5．皮肤软组织感染。

【不良反应】氟喹诺酮类的不良反应发生率约为5%，大多数患者能耐受。

1．胃肠道反应　如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等，由药物刺激胃肠黏膜引起。

2．神经系统症状　如头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠、情绪不安、甚至惊厥等。是由于药物透过血脑屏障进入脑组织，减弱γ－氨基丁酸(GABA)能神经功能，因而对中枢的抑制减弱所致。

3．过敏反应　部分药物可见光毒反应或光敏反应。前者是药物吸收紫外线能量损伤皮肤，常发生于用药后24 h内;后者是药物吸收光能后被激活，以半抗原形式引起机体的变态反应，常有一定潜伏期，表现为:瘙痒、皮疹、光敏皮炎、血管神经性水肿等。

4．其他　动物实验发现药物致幼龄动物软骨损伤。禁用于孕妇、哺乳妇女、14岁以下儿童及骨骼发育不良者。大剂量应用可出现结晶尿，肾功能不良者需减量慎用。

二、主要喹诺酮类药物

诺氟沙星

诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一个氟喹诺酮类药物。口服吸收率约35%～45%，同服抗酸药生物利用度降低，部分经粪便排出，部分以原形经肾脏排出，在胆汁、尿液和前列液中能达较高浓度，故临床主要用于治疗肠道和泌尿生殖道的敏感菌感染。

氧氟沙星

氧氟沙星(ofloxacin，氟嗪酸)口服吸收迅速而完全，痰、胆汁、腹水、尿液等体液中浓度高，且尿中原形排出量是喹诺酮类中最高者，能透过血脑屏障在脑脊液中达较高浓度。抗菌活性比诺氟沙星强，且对伤寒杆菌、结核杆菌及肺炎支原体、沙眼衣原体有较强作用。临床用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、腹腔感染、伤寒、败血症等，也是抗结核病的二线药。不良反应少而轻微。

左氧氟沙星

左氧氟沙星(levofloxacin)为氧氟沙星的左旋异构体，抗菌作用是氧氟沙星的2倍。口服生物利用度几乎100%，抗菌谱和用途同氧氟沙星而不良反应较少。

环丙沙星

环丙沙星(ciprofloxacin)口服吸收率为38%～60%，血浆蛋白结合率为40%，分布广泛，在胆汁和脑脊液中可达较高浓度，50%经肾排泄。抗菌谱广，体外抗菌活性是临床应用的喹诺酮类中最强者。对铜绿假单孢菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)及军团菌等有较强作用。对氨基糖苷类及第三代头孢类耐药的菌株对环丙沙星仍然敏感。主要用于敏感菌所致泌尿道、呼吸系统、腹腔及盆腔、骨关节、皮肤软组织感染等。不良反应有胃肠道反应，偶见神经系统症状。

培氟沙星

培氟沙星(pefloxacin，甲氟哌酸)口服吸收率90%～100%，血药浓度高而持久，半衰期10～11 h，体内分布广泛，可通过炎症脑膜。主要在肝代谢。抗菌谱与诺氟沙星相似，主要用于敏感菌所致心内膜炎、脑膜炎、伤寒、败血症及呼吸系统、泌尿道、骨关节、皮肤软组织感染等。

依诺沙星

依诺沙星(enoxacin)口服吸收好，血药浓度较高，体内分布广泛。体内抗菌活性比诺氟沙星强2倍以上。临床用于敏感菌所致呼吸系统、泌尿道的感染。

洛美沙星

洛美沙星(lomefloxacin)口服吸收好，血药浓度高而持久，主要以原形经肾排泄，半衰期6～8 h。体内抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星及左氧氟沙星，但不及氟罗沙星。对支原体、衣原体、结核杆菌也有效。临床用于敏感菌所致呼吸系统、泌尿道、皮肤软组织感染。不良反应有光毒性和光敏反应。

氟罗沙星

氟罗沙星(fleroxacin)口服吸收率达99%，血药浓度高，半衰期长，约9 h，一日给药一次即可。体内抗菌活性是喹诺酮类中最强者。对厌氧菌、支原体、衣原体和分枝杆菌有强大作用，临床用于敏感菌所致呼吸系统、泌尿道、消化道(包括伤寒)及皮肤软组织感染等。不良反应有胃肠道反应、神经系统症状及光敏反应等。

吉米沙星

吉米沙星(gemifloxacin)是新一代氟喹诺酮类药物，对葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)及肺炎球菌抗菌活性最强。临床用于敏感菌或其他药物的耐药菌株引起的呼吸系统及泌尿道感染等。

第二节　磺胺类药物

磺胺类药(sulfonamides)是第一类有效治疗全身性细菌感染的人工合成抗菌药，有抗菌谱广、使用方便、价格低廉等优点，有些品种对流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等有显著疗效，尤其是甲氧苄啶与其合用后抗菌作用明显增强、抗菌谱增大，使磺胺药在抗感染治疗中仍具有一定地位。

一、磺胺类药物的分类

(一)全身应用的磺胺药

1．短效类(t1/2＜8 h)　磺胺异 唑(sulfisoxazole，SIZ)、磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine，SM2)。

2．中效类(t1/2 10～17 h)　磺胺嘧啶(sulfadiazine，SD)、磺胺甲 唑(sulfamethoxazole，SMZ，新诺明)。

3．长效类(t1/2＞24 h)磺胺多辛(sulfadoxine，SDM，周效磺胺)。

(二)局部应用的磺胺药

1．肠道应用的磺胺药　柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)。

2．外用磺胺药　磺胺米隆(sulfamylon，SML)、磺胺嘧啶银(sulfadiazine silver，SD－Ag)、磺胺醋酰(sulfacetamide，SA)。

二、磺胺类药物的共性

【抗菌谱】是广谱抑菌药，可抑制多种革兰阳性菌和革兰阴性菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、肠杆菌及沙眼支原体、放线菌等。

【抗菌机制与耐药性】磺胺药的抗菌机制为抑制细菌的二氢叶酸合成酶。因叶酸不能进入对磺胺药敏感的细菌内，细菌不能利用现有叶酸，只能利用环境中的对氨基苯甲酸(PABA)和蝶啶，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸。四氢叶酸作为一碳基团载体参与核酸及蛋白质的合成。磺胺药与PABA化学结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受阻，抑制细菌的生长繁殖。哺乳类动物可利用现有叶酸，因此磺胺药对人体细胞的叶酸代谢影响较小。

耐药性的产生原因:①细菌改变代谢途径。②改变二氢叶酸合成酶结构。③增加PABA的产生和利用，拮抗磺胺的作用。磺胺类药物间存在交叉耐药性，但与其他抗菌药之间无交叉耐药性。

【药动学】口服易吸收的磺胺药，可广泛分布于全身组织及体液，以肝、肾中浓度较高，各药与血浆蛋白结合率不同，SD结合率最低，为20%～25%，因此易透过血脑屏障进入脑脊液，用于脑膜炎较好。主要经肝脏乙酰化而灭活，各药乙酰化率不同。代谢物及原形经肾脏排泄，乙酰化率低的SIZ在尿中原形浓度高，用于泌尿道感染较好。因磺胺药及其乙酰化物在水中溶解度较小，易在酸性尿液中析出结晶，损伤肾脏。

【用途】

1．全身性感染　口服易吸收的磺胺药用于全身感染。

(1)泌尿系统感染　选用尿液中药物浓度高的SIZ，或复方SMZ－TMP。

(2)流行性脑脊髓膜炎　SD在脑脊液中浓度高，是治疗首选药。也可口服用作预防。

(3)其他　伤寒及副伤寒选用复方SMZ－TMP，SDM与乙胺嘧啶合用于疟疾。

2．肠道感染　SASP用于溃疡性结肠炎及其他肠道感染。SASP在肠道分解为磺胺吡啶和5－氨基水杨酸，前者有抗菌活性，后者有抗炎作用。SMZ－TMP用于细菌性痢疾。

3．局部感染　SML、SD－Ag用于创伤或烧伤皮肤黏膜的铜绿假单孢菌、大肠杆菌等感染疗效较好。SA－Na的水溶液呈中性，几乎无刺激性，主要用于沙眼、结膜炎等眼部感染。

【不良反应】

1泌尿系统损害　磺胺药及其代谢物溶解度低，可致结晶尿、血尿和管型尿，以SD较多见，长时间大剂量用SMZ也可发生。加服碳酸氢钠碱化尿液及多饮水可减轻损害。

2．过敏反应　可出现皮疹、药热等反应，尚见剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其长效制剂易发生。各磺胺药间有交叉过敏性。

3．造血系统反应　先天性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏者可致急性溶血性贫血。可出现粒细胞缺乏、血小板减少症及再生障碍性贫血。

4．其他　磺胺药与新生儿血中的胆红素竞争血红蛋白结合位点，使游离胆红素增高进入脑部引起核黄痘。因此，孕妇、婴儿不宜使用。少数人出现肝损害。

第三节　其他合成抗菌药

一、甲氧苄啶

甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)又名磺胺增效剂或抗菌增效剂，对多种抗菌药都有增强作用，很少单用，主要与磺胺类药合用。

【抗菌作用】甲氧苄啶的抗菌谱与磺胺相似，但抗菌作用较强。对多种革兰阳性和阴性菌有效，单用易引起细菌耐药性。该药抗菌机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成，从而阻止细菌核酸及蛋白质的合成而抗菌。因此，TMP与磺胺类合用时，磺胺阻断二氢叶酸合成酶，TMP阻断二氢叶酸还原酶，可使细菌叶酸代谢双重受阻，增强了抗菌作用，甚至变抑菌为杀菌作用，而且合用能减少耐药菌株的产生，即使对磺胺药已耐药的菌株也敏感。常选用与TMP药动学特点相似的磺胺药合用，如TMP与SMZ以1∶5比例组成复方新诺明，TMP 与SD以1∶10比例组成双嘧啶片。

【体内过程】口服吸收迅速而完全，达峰时间1～2h，吸收后分布广泛，胆汁、痰及脑脊液中浓度高。大部分以原形经肾排泄，尿中浓度高出血浆浓度约100倍。血浆半衰期和SMZ相似，约为10 h。

【临床应用】TMP常与SD或SMZ合用，治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染及卡氏肺囊虫感染、伤寒、副伤寒感染等。

【不良反应】TMP毒性较小，但长期大量服用可影响人体叶酸代谢，出现白细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可补充四氢叶酸。

二、硝基呋喃类

本类药物抗菌谱广，作用机制为干扰细菌的糖代谢和核酸代谢。细菌对本类药物不易产生耐药性，口服后血药浓度低，不适于全身感染，但尿药浓度高，故主要用于泌尿道和肠道感染的治疗。

呋喃妥因

呋喃妥因(nitrofurantoin，呋喃坦啶)口服吸收迅速，约50%很快被组织代谢灭活，其余以原形从尿液排泄，在尿中可达有效治疗浓度。用于敏感菌如多数革兰阳性菌和部分革兰阴性菌所致的泌尿道感染，如膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。不良反应有消化道症状，长期大剂量服用可致周围神经炎，偶见皮疹、药热等过敏反应。先天性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏者，可致溶血性贫血。

呋喃唑酮

呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵)口服吸收差，肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾、肠炎等肠道感染。不良反应较轻且少见，有消化道症状、过敏反应等。制剂与用法

诺氟沙星(氟哌酸，norfloxacin)　胶囊剂:100mg，0．4 g/次，2次/d。注射液:200mg/100ml，静脉滴注，200～400mg/次，12 h/次。

氧氟沙星(氟嗪酸，ofloxacin)片剂:0．05 g、0．1 g、0．2 g，0．3 g/次，2次/d。注射液:400mg/100ml，静脉滴注，200mg/次，2～3次/d。

左氧氟沙星(levofloxacin)片剂:100mg，100mg/次，2～3次/d，重症患者可用200mg/次，3次/d。注射剂:100mg，静脉滴注100～200mg/次，2次/d。

环丙沙星(ciprofloxacin)片剂:250mg、500mg、750mg，0．5 g/次，1～2次/d。注射液:200mg/100ml，静脉滴注100～200mg/次，2次/d。

培氟沙星(甲氟哌酸，pefloxacin)片剂:0．4g，0．4g/次，2次/d，首剂加倍。注射液:400mg/5ml，静脉滴注400mg/次，2次/d。

依诺沙星(enoxacin)片剂:100mg、200mg，200～400mg/次，2次/d。疗程7～14 d。

洛美沙星(lomefloxacin)　片剂:100 mg、200 mg、400 mg。成人400 mg/d，分1～2次服用。注射液: 100mg/10ml、200mg/10ml，静脉注射，成人400mg/d，分1～2次注射。

氟罗沙星(fleroxacin)片剂:0．1 g，0．2～0．3 g/次，1次/d。

吉米沙星(gemifloxacin)片剂:成人320mg/d，顿服。

磺胺异 唑(sulfisoxazole，SIZ)片剂:0．5 g，1 g/次，4次/d，首剂加倍。

磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine，SM2)片剂:0．5 g，1 g/次，4次/d。注射液:0．2 g/ml，0．5～1 g/次，4次/d。

磺胺嘧啶(sulfadiazine，SD)　片剂:0．5 g，成人1 g/次，2次/d，首剂加倍。治疗流脑:小儿每日0．2～0．3g/kg，成人2 g/次，4次/d。

磺胺甲 唑(sulfamethoxazole，SMZ，新诺明)片剂:0．5g，成人1 g/次，2次/d，首剂加倍;儿童25mg/ kg。2次/d。

复方甲 唑片(cotrimoxazole，复方新诺明)含SMZ 400mg、TMP 80mg。成人2片/次，2次/d。

磺胺多辛(sulfadoxine，SDM，周效磺胺)片剂:0．5 g，0．5 g/次，首剂1～1．5 g，每4～7 d服药1次。

柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)片剂:0．25 g，1～1．5 g/次，3～4次/d，症状好转后减为0．5 g/次。。

磺胺米隆(sulfamylon，SML) 5%～10%溶液湿敷或5%～10%软膏涂敷。

磺胺嘧啶银(sulfadiazine silver，SD－Ag) 1%～2%软膏或乳膏涂敷创面，1～2次/d。

磺胺醋酰(sulfacetamide，SA) 10%～30%水溶液滴眼用。

甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)片剂:0．1 g，成人0．1g～0．2 g/次，2次/d;小儿每日5～10mg/kg，分2次服用。

呋喃妥因(nitrofurantoin，呋喃坦啶)肠溶片:0．05 g、0．1 g，成人0．05～0．1 g/次，4次/d;儿童每日5～7mg/kg，分4次服用，不宜超过2周。

呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵)片剂:0．1 g，成人0．1 g/次，4次/d;儿童每日5～10mg/kg，分4次服用，7 d为一个疗程。

(李　慧)