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抗菌药物(antibacterial drugs)是对病原菌具有抑制或杀灭作用，防治感染性疾病的一类重要药物，是化学治疗药物的一种。化学治疗药物(chemotherapeutic drugs)是指对病原微生物(细菌、病毒、真菌等)、寄生虫及癌细胞有抑制或杀灭作用，消除或缓解由它们引起的疾病的药物。用化学治疗药物进行的治疗称为化学治疗(chemotherapy，简称化疗)。

在应用化疗药物治疗感染性疾病过程中应注意机体、病原微生物与药物三者的相互关系(图30－1)。病原微生物是引起疾病的原因，抗菌药物通过抑菌或杀菌作用来控制疾病的发生发展;但人体的免疫状态和防御功能同样与疾病的发生、发展和转归密切相关，当机体防御功能强时，将为抗菌药物充分发挥作用、促进疾病转归提供有利的机体内在条件。相反，机体防御功能低下，将不利于战胜病原微生物和疾病痊愈。因此，使用抗菌药物时要注重机体的抗病能力。

抗菌药根据其来源可分为抗生素和人工合成抗菌药。抗生素(antibiotics)是由微生物产生的抑制或杀灭其他微生物的物质，包括天然抗生素和人工半合成品。

1．抗菌谱(antibacterial spectrum)抗菌谱指抗菌药物的抗菌范围。某些抗菌药物仅对单一菌种或菌属有作用，抗菌范围小，称为窄谱抗菌药，如异烟肼只对结核分枝杆菌有作用。某些药物作用范围广，不仅对革兰阳性、阴性菌有抗菌作用，且对衣原体、立克次体、支原体及某些原虫有抑制作用，称为广谱抗菌药，如四环素类、氯霉素、头孢菌素类等。

2．抗菌活性(antibacterial activity)　抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭细菌的能力。一般可用体外与体内两种方法来测定。体外抗菌试验中，能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MlC);能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC)。

3．抑菌药(bacteriostatic drugs)抑菌药指仅能抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。如四环素类、磺胺类等。

4．杀菌药(bacteriocidal drugs)杀菌药不仅能抑制细菌的生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。如青霉素类、氨基糖苷类等。

5．化疗指数(chemotherapeutic index，CI)化疗药物的安全性以化疗指数大小来评价。化疗指数以动物的半数致死量(LD50)与治疗感染动物的半数有效量(ED50)之比或以5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之比来衡量。化疗指数越大，表明药物毒性越小，疗效越好，临床应用价值也越高，但化疗指数高的药物并非绝对安全，如几乎无毒性的青霉素却能引起过敏性休克。

6．抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)　抗生素后效应指在停止使用抗生素后浓度低于最低抑菌浓度时，细菌的生长繁殖仍然受到持续抑制的效应。大多数抗生素均有不同程度的抗生素后效应，发生的机制尚不清楚。PAE可作为评价药物抗菌作用的指标，PAE时间越长，抗菌活性越强。在保证疗效的前提下可根据抗生素的PAE延长给药间隔，减少用药次数，避免不必要的浪费。

化学治疗的作用机制主要是干扰病原体的生化化谢过程，影响其结构和功能。根据药物作用的靶位不同，分以下几种:

1．阻碍细菌细胞壁的合成　大多数细菌(除支原体外)与哺乳类动物的细胞不同，它们具有由黏肽等组成的细胞壁结构，起维持菌体内环境稳定、保持细菌外形、保护细菌不受外环境影响的重要作用。细菌细胞壁的基本组成单位是胞壁黏肽，黏肽的生物合成从胞浆内开始，经过胞浆膜阶段，最后在胞浆膜外完成。磷霉素等作用于胞浆内阶段，万古霉素等作用于胞浆膜阶段，而β－内酰胺类抗生素则抑制胞浆膜外阶段转肽酶的活性，抑制黏肽合成，引起细菌细胞壁结构缺损，在菌体内高渗透压作用下，水分渗入，菌体膨胀，在自溶酶作用下，细菌破裂、溶解而死亡。

2．影响胞浆膜的通透性　胞浆膜在细胞壁内侧，是具有渗透屏障和物质转运功能的半透膜。多黏菌素类能与胞浆膜的磷脂成分结合，制霉菌素和两性霉素B则选择性地与真菌胞浆膜上的类固醇等成分结合，损伤胞浆膜，增加通透性，使菌体内所含的氨基酸、蛋白质等重要物质外漏致死。

3．抑制蛋白质合成　细菌蛋白质的合成在核糖体上进行，细菌核糖体与哺乳动物不同，为70S，由50S和30S大小亚基组成。四环素类和氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，前者抑制肽链的延伸过程，后者抑制肽链合成的多个环节，从而抑制细菌蛋白质的合成或合成错误的蛋白质，氨基糖苷类的多重作用呈现出杀菌效果;氯霉素、大环内酯类、林可霉素类与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶、移位酶等功能，使肽链延长受阻而抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用。

4．影响核酸代谢　喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶，使复制和转录过程受阻导致细菌死亡;利福平抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成。

细菌不能利用环境中现有的叶酸，必须自身合成四氢叶酸，从而合成嘧啶、嘌呤等核酸前体物质。磺胺类和甲氧苄啶(TMP)、砜类抗麻风药分别抑制细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，影响核酸形成。

细菌的耐药性(resistance)又称抗药性，可分固有耐药性和获得耐药性两种。固有耐药性是由细菌遗传基因决定的对药物天然的耐药。获得耐药性是细菌多次接触药物后，发生变异而对药物敏感性下降甚至消失。获得性耐药可通过染色体或质粒传代、转移、传播。细菌耐药性发生机制主要有以下几种:

1．细菌产生灭活酶　细菌产生的灭活酶可以使药物在发挥作用前破坏或失活，从而失去抗菌活性。常分水解酶与钝化酶两种。典型的水解酶有 β内酰胺酶，使青霉素或头孢菌素类的 β内酰胺环水解裂开，丧失抗菌效力。钝化酶又称合成酶，通过给药物分子结合上一些化学基团而改变药物的结构。如灭活氨基糖苷类的酶有乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶等，可使药物失去抑制蛋白质合成的作用。

2．细胞通透性改变　细菌使细胞壁或胞浆膜通透性改变，阻止抗菌药物穿透到作用部位。如革兰阴性菌细胞壁外有一层外膜结构，外膜上存在微孔蛋白(porins)，是亲水性小分子药物进入的通道，孔蛋白减少或构型改变会使此类药物如青霉素类、头孢菌素类和氨基糖苷类不能进入菌体;四环素类不能进入菌体产生耐药是因为细菌合成新的蛋白，阻塞膜通道。

3．作用靶位结构的改变　细菌通过改变药物作用靶位的结构，使药物与靶位的亲和力降低，作用受阻。如细菌对核糖体结构进行修饰，影响链霉素与之结合而产生耐药。耐甲氧西林金葡菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白(PBPs)，β内酰胺类抗生素与之结合能力极低而耐药。

4．主动外排系统作用增强　主动外排系统(active efflux system)是细菌外排蛋白系统介导的抗菌药物流出泵，喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、β内酰胺类抗生素等都会因流出泵活动加强，使内流药量相对减少，在菌体内浓度降低而产生耐药。

5．其他　细菌可通过改变叶酸代谢途径，或使磺胺代谢拮抗物对氨基苯甲酸(PABA)生成增加，而对磺胺类耐药。

抗菌药物在感染性疾病的防治中起重要作用，但不合理的使用甚至滥用也使不良反应问题增多，耐药菌株不断增加，不仅使治疗失败，也造成了一些临床上比较棘手的感染性疾病如耐甲氧西林金葡菌感染、医院内革兰阴性菌感染等。临床应在正确的细菌学诊断指导下，选用恰当的药物，掌握所用药物的药动学特点和不良反应，以及患者的基本情况如肝、肾功能等，从而给予患者适宜的剂量及疗程，既能有效抗菌，又对患者影响最小。在充分熟悉药物的药动学及药效学的相互影响后，对严重感染采用联合用药。预防性用药必须严格掌握适应证。

细菌学检查和体外药敏试验是指导临床诊断和用药的重要步骤，根据微生物学试验结果，应选用敏感、窄谱、低毒的抗菌药物。在微生物学诊断未明的危重病人，可采用一种广谱抗菌药物或几种药物联用，在明确致病菌后，应改用针对致病菌的特效药进行治疗。抗菌药物治疗的适应证主要为细菌性感染;其次为支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、真菌等病原微生物感染;对单纯病毒感染及发热原因不明者，除病情严重又无法排除细菌感染者外，一般不宜用抗菌药物治疗。要严格控制抗菌药物的预防性应用，充分考虑药物预防效果、不良反应、是否产生耐药性等因素。

联合用药的目的在于扩大抗菌范围、提高疗效、降低毒性、延缓或减少耐药性的产生、减少某一药物的剂量以降低毒性。但联合用药要严格控制指征。

(一)联合用药的指征

1．致病原因末明的严重感染，联合用药可扩大抗菌谱。

2．应用单一抗菌药物难以控制的严重混合感染，联合用药以提高疗效。

3．个别药物毒性反应大，联合用药时可将该药物剂量减少以降低毒性。

4．病程较长的感染，长期使用抗菌药，细菌会产生耐药，可联合用药减少耐药性产生。

5．机体深部感染，如心内膜炎、中枢神经系统感染，可合用易渗入该部位的抗菌药。

(二)联合用药的结果

抗菌药物依其作用可分为四大类:Ⅰ类为繁殖期杀菌剂，如 β内酰胺类等;Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类等;Ⅲ类为速效抑菌剂，如四环素类、氯霉素、大环内酯类等;Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类。抗菌药物联合应用可出现四种结果，即协同、相加、无关和拮抗。I类与Ⅱ类合用可获得协同作用，如青霉素类与链霉素合用。Ⅱ类或Ⅳ类和类合用时获得相加作用，如氨基糖苷类或氯霉素与复方新诺明合用。Ⅰ类与Ⅳ类合用可能出现无关作用。Ⅰ类与Ⅲ类合用则可能出现疗效的拮抗作用，如青霉素与四环素合用。这些结果主要来自体外或动物实验，因此只能作为联合用药的参考。

药物的理化性质、药效学、药动学特点会影响药物的联合应用，要充分了解各药的特点，获得协同或相加作用，避免拮抗作用。