第二十九章　胰岛素及口服降血糖药

糖尿病是由于体内胰岛素绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病。表现为高血糖、糖尿、多饮、多食、多尿、相关的代谢紊乱及酮症酸中毒等并发症。临床上将糖尿病分为两种类型:①胰岛素依赖型(1型)，约占5%～15%，自主免疫反应损害B细胞，胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药物对此型糖尿病无效;②非胰岛素依赖型(2 型)，约占85%～95%，胰岛素相对缺乏，多数经严格控制饮食或口服降糖药后可控制病情，少数无效者可用胰岛素治疗。

第一节　胰　岛　素

胰岛素(insulin)是由胰岛B细胞合成并分泌的一种小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸残基的A链和含30个氨基酸残基的B链通过二硫键相连组成。人胰岛素相对分子质量为5 808，是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来。药用胰岛素以往是从猪、牛、羊等家畜的胰腺中提取，目前可应用DNA重组技术将人胰岛素基因插入大肠杆菌或酵母菌中人工合成人胰岛素。此外，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸取代而获得人胰岛素。

胰岛素含酸性氨基酸多，若与碱性蛋白(精蛋白或珠蛋白)结合，可使其等电点与体液的pH值相近，降低其溶解度。该类制剂在皮下注射部位形成沉淀，使作用维持时间延长，形成中效、长效制剂。此外，加入微量锌还可使制剂稳定。常用胰岛素制剂及特点见表29－1。

表29－1　胰岛素制剂分类和特点

【体内过程】易被消化酶破坏，口服无效。皮下注射吸收迅速，尤以前臂外侧和腹壁明显。血浆蛋白结合率为1%～10%。主要经肝、肾灭活，代谢快，t1/2为9～10min，但作用可维持数小时。严重肝、肾功能不良者影响其灭活。

【药理作用】

1．对糖代谢的影响　增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，促进糖原的合成和贮存，同时抑制糖原分解和糖异生。使葡萄糖的来源减少而利用增加，从而降低血糖。

2．对脂肪代谢的影响　增加脂肪酸转运，促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。

3．对蛋白质代谢的影响　促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。

4．促进K+内流　激活Na + K+ ATP酶，促进K+进入细胞，因此可降低血钾。

5．促生长作用　在胎儿发生期中是重要的合成激素，对胎儿生长和发育有重要意义。

胰岛素与靶细胞膜上的胰岛素受体结合后，激活酪氨酸蛋白激酶，导致底物蛋白的一系列磷酸化，最终产生降血糖等生物效应。

【临床应用】

1．糖尿病　普通胰岛素制剂是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于以下几种情况:①1型糖尿病。②经饮食控制及口服降糖药治疗效果不佳的2型糖尿病。③糖尿病发生各种急性或严重并发症，如酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷。④合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。⑤全胰腺切除引起的继发性糖尿病。

2．纠正细胞内缺钾　临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾三者合用，可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，可用于防治心肌梗死时的心律失常。

【不良反应】

1．低血糖　由胰岛素过量所致，是最常见和严重的不良反应。患者表现为饥饿、虚弱、苍白、出汗、心悸、焦虑、震颤、情绪不稳等症状，严重者可出现低血糖休克，若不及时抢救可引起死亡。为防止低血糖症的严重后果产生，应教会患者熟知症状，随身携带糖类食品以准备进食。一般轻者可饮糖水或进食，重者应立即静脉注射高渗葡萄糖液。注意必须将低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷和非酮症性高渗性昏迷区别开来。

2．过敏反应　一般反应轻微而短暂，如荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。产生过敏性休克的原因有二:①来自动物与人的胰岛素结构有差异，故存在抗原性。多数为牛来源的胰岛素所致。②胰岛素制剂纯度不够。必要时可用H1受体阻断药和糖皮质激素处理。采用高纯度胰岛素或人胰岛素可减轻或避免上述过敏反应。

3．胰岛素耐受性　糖尿病患者应用超过常用剂量的胰岛素后未出现明显的低血糖反应，称为胰岛素耐受。分为急、慢性两种:①急性耐受，多由创伤、感染、手术、情绪激动等应激状态引起，可能与血中抗胰岛素作用物质增多有关。只要清除诱因，并在短时间内增加胰岛素剂量，常可取得较好疗效。②慢性耐受，指无并发症的糖尿病患者每日需用胰岛素200U以上，其原因可能是体内产生抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少，也可能是胰岛素受体数目减少等原因。可选用抗原性小的高纯度胰岛素或人胰岛素，并适当调整剂量。

4．局部反应　皮下注射局部可出现红肿、硬结甚至皮下脂肪萎缩，选用高纯度胰岛素制剂可减少此类反应。

【药物相互作用】呋塞米、二氮嗪、噻嗪类可抑制内源性胰岛素分泌;糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、肾上腺素、甲状腺激素、苯妥英钠等均可降低胰岛素的作用;磺胺类、甲氨蝶呤、抗凝血药、水杨酸盐等可与胰岛素竞争与血浆蛋白结合，从而增强胰岛素的作用;受体阻断剂可阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，并能掩盖心率加快等早期低血糖症状，应避免合用。

第二节　口服降血糖药

糖尿病患者必须长期坚持用药，胰岛素虽有比较肯定的疗效，但须注射给药，长期应用非常不便。目前，应用人工合成的口服降糖药是治疗2型糖尿病的主要手段。临床常用的口服降糖药有磺酰脲类、双胍类、α－葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药等。

一、磺酰脲类

本类药物都具有苯磺酰脲结构，只是两端侧链结构不同。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide);第二代磺酰脲类药物包括格列本脲(glibenclamide，优降糖)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazipe，达美康)、格列喹酮(gliquidone，糖适平)、格列美脲(glimepiride)等。由于第二代效价高，不良反应少，目前临床上多选用第二代磺酰脲类降糖药。

【体内过程】本类药物口服后吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，均在90%以上，因此与其他药物合用时，应注意由于血浆蛋白置换而引起的低血糖反应。多数药物经肝脏代谢成无活性的代谢产物，经肾排出。磺酰脲类药物的药动学特点见表29－2。

表29－2　磺酰脲类药物的药动学特点比较

【药理作用】

1．降血糖作用　能降低正常人和胰岛功能尚未完全丧失的糖尿病患者的血糖，但对1型糖尿病及切除胰腺者无效。本类药物能与胰岛B细胞膜上的特异受体结合，抑制ATP敏感的K+通道，使电压依赖性Ca2+通道开放，胞内Ca2+浓度增加，引起胰岛素释放。此外，该类药物还可通过增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性等机制发挥作用。

2．抗利尿作用　格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿激素的分泌，而发挥抗利尿作用。

3．对凝血功能的影响　格列奇特能抑制血小板黏附，刺激纤溶酶原合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性，减少血管并发症的发生和发展。

【临床应用】

1．糖尿病　用于单用饮食控制无效的胰岛功能尚存的2型糖尿病患者。与胰岛素或双胍类药物合用有协同作用。对产生胰岛素耐受的患者加用本类药物可刺激内源性胰岛素分泌，减少胰岛素的用量。

2．尿崩症　氯磺丙脲可用于治疗尿崩症，能明显减少尿量，与氢氯噻嗪合用可提高疗效。

【不良反应】

1．胃肠道反应　3%患者有上腹部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，多与剂量有关，减量后反应可减轻。

2．低血糖　剂量过大可致低血糖反应，严重者可出现持久性低血糖，老年患者及肝、肾功能不良者发生率高，处理不当可引起不可逆性脑损伤或死亡，通常须反复注射葡萄糖解救。

3．其他　少数患者可出现黄疸、肝损害、粒细胞减少、过敏性皮疹，应注意定期检查肝功能和血象。大剂量氯磺丙脲还可引起嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱等中枢神经系统症状。

【药物相互作用】磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、吲哚美辛、水杨酸钠、双香豆素、青霉素等合用时，可竞争血浆蛋白结合位点，使其游离型浓度上升，而增强其降血糖作用。此外，糖皮质激素、氯丙嗪、噻嗪类利尿药及口服避孕药均可降低磺酰脲类的降糖作用。

二、双胍类

临床常用的有二甲双胍(metformin，甲福明)和苯乙双胍(phenformin，苯乙福明)。二甲双胍口服吸收快，在体内不与血浆蛋白结合，大部分以原形从尿中排出，t1/2约2～3 h。苯乙双胍血浆蛋白结合率约20%，1/3经肝脏代谢，其余以原形经肾排出。t1/2约3 h，作用维持4～6 h。

【作用与用途】与磺酰脲类药物不同，双胍类对正常人血糖无明显影响，对胰岛功能完全丧失的糖尿病患者仍有降糖作用。其作用机制可能是促进组织对葡萄糖的摄取，减少葡萄糖在胃肠道的吸收，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少肝内糖异生，提高靶组织对胰岛素的敏感性、抑制胰高血糖素的释放等。此外，双胍类还有降低血浆低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇的作用，可减少糖尿病患者血管并发症的发生。

主要用于轻、中度2型糖尿病患者，尤其是对胰岛素耐受的肥胖患者。亦可与磺酰脲类或胰岛素合用，以增强疗效。

【不良反应】常见消化道反应，如食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味等。严重者可出现酮血症、乳酸血症，宜严格掌握适应证并限制剂量。长期应用可干扰维生素B12的吸收，产生巨幼红细胞贫血。

三、α－葡萄糖苷酶抑制药

目前临床应用的有阿卡波糖(acarbose，拜唐平)和伏格列波糖(voglibose)等，是一类新型的口服降糖药。该类药物口服吸收很少，主要在小肠刷状缘竞争性抑制各种α－葡萄糖苷酶，减少淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收，降低餐后血糖。

临床上主要用于轻、中度2型糖尿病患者，尤适用于餐后高血糖者。通常与其他口服降糖药或胰岛素合用可明显降低餐后血糖，减少血糖波动，并能减少其他口服降糖药或胰岛素的用量。

四、胰岛素增敏药

此类药物属于噻唑烷酮类化合物，有曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等，具有改善胰岛素耐受、降低高血糖和纠正脂质代谢紊乱的作用。临床上主要用于产生胰岛素耐受的糖尿病患者，也可与其他口服降糖药或胰岛素合用于2型糖尿病的治疗。?

制剂与用法

常规胰岛素(regular insulin)注射剂:400U/10ml、800U/10m l，剂量和给药次数视病情而定，一般24h内所排尿糖每2～4 g用胰岛素1U。饭前半小时皮下注射，3～4次/d。必要时可作肌内注射或静脉注射。

珠蛋白锌胰岛素(globin zinc insulin)注射剂:400U/10ml，剂量视病情而定，早饭前(或加晚饭前)1 h给药，皮下注射，1～2次/d。

低精蛋白锌胰岛素(isophane insulin)注射剂:400U/10ml、800U/10m l，剂量视病情而定，早饭前(或加晚饭前)1 h给药，皮下注射，1次/d。

精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin)注射剂:400U/10m l、800U/10m l，剂量视病情而定，早饭前1 h给药，皮下注射，1次/d。

重组人胰岛素(recombinant human insulin)注射剂:400U/10ml，剂量视病情而定，早饭前及晚饭前1 h给药，皮下注射，2次/d，每次不超过50U。

甲苯磺丁脲(tolbutamide)片剂:0．5 g，0．5～1 g/次，1～2 g/d。可于第1、2日口服1 g/次，3次/d;第3日开始0．5 g/次，3次/d。病情好转后，用量可酌减。

氯磺丙脲(chlorpropamide)片剂:0．1g、0．25g。治疗糖尿病:0．1～0．3g/次，1次/d，早饭前服，待血糖降至正常时，剂量酌减至0．1～0．2 g/d。治疗尿崩症:0．125～0．5 g/d，1次/d。

格列本脲(glibenclamide)片剂:2．5mg，开始时2．5mg/d，早饭后一次服，然后根据情况逐增，但每日不超过15mg，出现疗效后逐渐减至维持量，每日2．5～5mg。1日量超过10mg时，应分早、晚两次服用。

格列吡嗪(glipizide)片剂:5mg，开始口服5mg/d，极量40mg/d，分次服用。

格列齐特(gliclazide)片剂:40mg、80mg，开始用量40～80mg/次，1～2次/d，以后根据血糖水平调整至80～240mg/d，分2～3次服用，待血糖控制后，每日改服维持量。

格列喹酮(gliquidone)片剂:30mg，30～180mg/d，分2～3次餐前服用。

格列美脲(glimepiride)片剂:1mg、2mg、4mg，起始剂量1～2mg/d，维持剂量1～4mg/d，1次/d，最大维持剂量8mg/d。

二甲双胍(metformin)片剂:0．25 g，0．25～0．5 g/次，3次/d，饭后服。以后根据尿糖或血糖情况增减。

阿卡波糖(acarbose)片剂:50mg、100mg，起始剂量50mg/次，3次/d，以后逐渐增加至0．1 g/次，3次/d，餐前整片吞服。

罗格列酮(rosiglitazone)片剂:2mg、4mg、8mg，2～4mg/d，1～2次/d。

(陈　洁)