第二十八章　甲状腺激素及抗甲状腺药物

第一节　甲状腺激素

甲状腺激素是由甲状腺滤泡上皮细胞合成、分泌的维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素。包括甲状腺素(thyroxine，四碘甲状腺原氨酸，T4)和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyroxine，T3)，正常人每日释放T4 75μg、T3 25μg。T4转变为T3后才有生物活性。常用药物有:左甲状腺素(levothyroxine，L－thyroxine)、碘赛罗宁(Liothyronine)、甲状腺素(thyroxine)等。

【甲状腺激素的合成、贮存、释放与调节】

1．合成　甲状腺细胞利用碘泵摄取血液中的碘离子并浓集碘，在过氧化酶的作用下碘离子氧化为活性碘( I)。活性碘进一步将甲状腺球蛋白(TG)上的酪氨酸残基碘化，生成单碘酪氨酸(MIT)和双碘酪氨酸(DIT)。再在过氧化酶的作用下，一分子MIT与一分子DIT缩合成T3，两分子DIT缩合成T4。

2．储存　合成的T3和T4与甲状腺球蛋白结合贮存于腺泡腔中。

3．释放　当血中甲状腺激素浓度低于生理量时，贮存的T3和T4在促甲状腺激素(TSH)与蛋白水解酶的作用下，从甲状腺球蛋白上分离出来释放入血。

4．调节　下丘脑分泌的TRH能促进垂体前叶分泌TSH，TSH可促使甲状腺细胞增生及促进其激素T3和T4的合成与分泌，当血液中游离T3和T4的浓度过高时又会反馈性地抑制下丘脑及垂体前叶的功能，使TRH和TSH的分泌减少。见图28－1。食物中碘的含量会影响甲状腺激素的合成与释放。

图28－1　甲状腺功能调节和抗甲状腺药的作用环节示意图

【体内过程】口服易吸收，T3吸收快，作用强;T4作用慢而弱，维持时间长。生物利用度:T3为50%～75%，T4为90%～95%;血浆蛋白结合率高达99%以上，T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍。主要在肝、肾线粒体内脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄，可通过胎盘、进入乳汁，故妊娠期和哺乳期应注意。

【药理作用】

1．维持生长发育　甲状腺激素分泌过高或不足都可能引起疾病。适量甲状腺激素能促进蛋白质的合成，促进骨骼生长发育，尤其是对神经系统的发育，甲状腺激素分泌不足可使胚胎神经细胞轴突和树突形成发生障碍，导致智力低下。

2．促进代谢　甲状腺激素能促进蛋白质、糖、脂肪代谢，增加耗氧量，提高基础代谢率，使产热和散热增加，因此，甲亢病人多汗、怕热。甲状腺功能不全时，病人则会出现怕冷、皮肤干燥，严重时可引起黏液性水肿(myxedema)。

3．神经系统及心血管系统作用　甲状腺激素能提高交感－肾上腺系统的感受性，使肾上腺受体上调，中枢神经的兴奋性增高，并能提高机体对儿茶酚胺的敏感性，使心肌收缩力增强、心排出量增加。甲亢病人易出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、血压升高等。

【临床应用】

1．治疗甲状腺功能减退　①呆小病:胎儿或新生儿易发生此病，故应尽早用甲状腺激素替代治疗，否则即使躯体能发育正常，也会导致智力低下。②黏液性水肿:宜从小剂量开始，逐渐增大至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、低体温和肌无力等症状。黏液性水肿昏迷患者应立即静注大剂量T3，同时给予足量氢化可的松，待患者苏醒后改为口服。

2．单纯性甲状腺肿　应对因治疗。缺碘所致者应适当补充碘剂;无明显临床症状者给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制促甲状腺素过多分泌，缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。

【不良反应】过量可出现甲状腺功能亢进症状，表现为心悸、多汗、失眠、体重减轻、手震颤等症状，甚至出现腹泻、心绞痛、心衰等。一旦发生应立即停药，必要时用β受体阻断药对抗。长期服用能引起骨质疏松，偶可诱发癫痫。

第二节　抗甲状腺药

抗甲状腺药是一类能干扰甲状腺素的合成与释放，消除甲状腺功能亢进症状的药物。常用的有:硫脲类药、碘和碘化物、放射性碘和β－肾上腺素受体阻断药等四类。

一、硫脲类

硫脲类是最常用的抗甲状腺药，包括甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil、PTU)、甲巯咪唑(thiamazole，他巴唑)、卡比马唑(earbimazole，甲亢平)。

【体内过程】口服吸收迅速，20～30min开始在血中出现，2 h达药峰，生物利用度约为80%，血浆蛋白结合率约为75%，易透过胎盘，进入乳汁。主要在肝内代谢，部分与葡萄糖醛酸结合后随尿排出。

【药理作用】可通过抑制甲状腺细胞内的过氧化酶，阻止酪氨酸碘化及耦联，从而抑制甲状腺激素的合成。而对已合成的甲状腺激素无作用，须待已合成的甲状腺激素耗竭后才能显效。故一般用药2～3周后症状才开始改善，1～2个月基础代谢率才能恢复正常。

【临床应用】

1．甲状腺功能亢进症的内科治疗　适用于轻症、不宜手术、不宜用放射性碘治疗者(如儿童、青少年、重度患者或兼有心、肝、肾疾病患者)。开始时大剂量给药，1～2个月症状明显减轻，基础代谢率接近正常时，即可减量维持治疗，疗程一般为1～2年。

2．甲状腺功能亢进症的手术前准备　甲状腺功能亢进患者，在感染、手术、精神刺激、外伤等诱因下，使甲状腺激素突然大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿及水、电解质紊乱等，称为甲状腺危象。在手术前先服用硫脲类药物，使患者甲状腺功能接近正常水平，可有效防止病人在麻醉或术后发生甲状腺危象。并于手术前2周加服大剂量复方碘溶液，以利于手术和减少出血。

3．甲状腺危象的辅助治疗　因硫脲类药物能有效阻止甲状腺激素的合成，而大剂量碘剂可以抑制甲状腺激素的释放，所以，两药合用可以作为甲状腺危象的辅助治疗。

【不良反应】多为皮疹、瘙痒等过敏反应;严重者可在用药几周后发生粒细胞缺乏症，故需定期检查血象;长期过量用药时可发生甲状腺功能减退症，应定期复查;硫脲类还能使促甲状腺素分泌增多，刺激甲状腺组织增生，导致甲状腺肿大。孕妇慎用，哺乳期妇女禁用。

二、碘及碘化物

碘及碘化物有:碘化钾(potassium iodide)、碘化钠(sodium iodite)、复方碘溶液(compoundiodinesolution，卢戈液)。

【药理作用与临床应用】碘及碘化物可因剂量不同而产生不同的药理作用。小剂量碘是合成甲状腺激素的原料，机体摄碘不足可导致单纯性甲状腺肿或甲状腺功能减退。大剂量碘则可通过抑制甲状腺球蛋白水解酶而减少甲状腺激素的释放;其次还能通过抑制过氧化酶而减少甲状腺激素的合成，从而产生抗甲状腺作用。但必须注意，连续应用大剂量碘剂可使甲状腺摄碘减少，失去抑制激素合成的效应，可导致甲状腺功能亢进症状复发。因此，大剂量碘剂不用于甲状腺功能亢进症的常规治疗。所以临床常用于防治单纯性甲状腺肿、甲状腺危象及甲亢手术前准备。

【不良反应】少数过敏者可发生药热、皮疹或血管神经性水肿、上呼吸道刺激症状，甚至喉头水肿等过敏反应。长期应用可出现口内铜腥味、喉部烧灼感、唾液增多、眼结膜炎等，停药即可消退。能进入乳汁和通过胎盘，引起新生儿甲状腺功能紊乱，故孕妇和哺乳期妇女慎用。

三、放射性碘

临床上用的放射性碘是碘131 I，t1/2为8 d。

【药理作用】131 I被甲状腺摄取后，可产生β和γ两种射线。其中β射线占99%，在组织内的电离射程0．5～2mm，能使甲状腺滤泡上皮被破坏甚至萎缩，使甲状腺激素分泌减少，因射程短，几乎不会伤及周围组织，可起到类似于对甲状腺部分切除的作用;此外，γ射线仅占1%，而且穿透力强，并可通过仪器在体表测得，故可用作对甲状腺摄碘功能的测定。

【临床应用】主要适用于不宜手术、术后复发及硫脲类药物无效或过敏的甲状腺功能亢进症患者。也可用于甲状腺功能检查。

【不良反应】常见不良反应为甲状腺功能减退，应严格控制剂量并密切观察，一旦发生不应及时停药，并补充甲状腺素。

四、β肾上腺素受体阻断药

受体阻断药可通过阻断β受体，对抗交感神经兴奋，并抑制外周组织中的T4向T3转化，从而有效控制患者心悸、心律失常、多汗、手震颤等甲亢症状。

β受体阻断药，如普萘洛尔、、吲哚洛尔、比索洛尔可控制甲亢症状、甲状腺危象等，是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助用药。

制剂和用法

甲状腺粉(powdered thyroid)片剂:10mg、40mg、60mg。黏液性水肿:开始15～30mg/d，逐渐增至90～180mg/d，分3次服，维持量为60～120mg/d。呆小病:1岁以内8～15mg/d，1～2岁20～45mg/d，2岁以上30～120mg，均分3次服。单纯性甲状腺肿:开始60mg/d，逐渐增至100～160mg，疗程为3～6个月。

甲状腺素(thyroxinine)片剂:0．1mg，一日0．1～0．2mg。注射剂:1mg/10m l，一日0．3～0．5mg，静脉注射。

碘赛罗宁(Liothyronine)片剂:20μg，成人开始10～20μg/d，逐渐增至80～100μg，分2～3次服;儿童体重在7 kg以下者开始2．5μg/d，7 kg以上者5μg/d，以后每隔一周一日增加5μg，维持量为15～20μg/d，分2～3次服。

左甲状腺素(levothyroxine)片剂:25μg、50μg、l00μg。注射剂:lmg/1ml。成人开始一次25～50mg，一日1次。每2周递增25μg，最大剂量为一日150～300μg，维持量一日100～150μg。儿童1岁以上口服4μg/(kg·d)，1岁以下开始口服25～50μg/d，以后依血中T4和促甲状腺素浓度来调整剂量。黏液性水肿昏迷:静脉注射首剂200～400μg，随之加用T3，6～8 h后出现效应。如症状无改善，可在1～2 d内重复100～200μg。有效后改口服，一日100μg。

丙硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)片剂:50mg、100mg，开始300～500mg/d，分3次服。维持量25～100mg/d，分2次服。

甲巯咪唑(thiamazole)片剂:5mg、10mg，开始20～60mg/d，分3次服。维持量5～10mg/d。

卡比马唑(earbimazole)片剂:5mg，一日15～30mg，分3次服;4～6周后如症状改善可改用维持量，一日2．5～5mg。

碘化钾(potassium iodide)溶液剂(10%):治疗单纯性甲状腺肿，小剂量开始，一日10mg，20 d为一疗程，连用2疗程后间隔30～40 d，1～2月后剂量可逐渐增致一日20～25mg，共需用药3～6个月。

复方碘溶液(compoundiodinesolution)溶液剂:含5%碘、10%碘化钾。单纯性甲状腺肿:开始0．1～0．5ml/d，一日1次。2周为1疗程。甲状腺危象:首剂2～4ml，以后每4 h服1～2m l。甲亢术前准备:0．15～0．5m l/d，一日3次。

(张崇秀)