第二十七章　肾上腺皮质激素类药物

激素是由内分泌腺分泌的体内活性物质，其水平的高低均可引起疾病称为内分泌疾病。激素制剂可应用其生理剂量来补充体内激素水平的不足，称为替代疗法。如用胰岛素治疗糖尿病，也可用较大剂量治疗某些内分泌疾病;而抗激素制剂则主要用于治疗激素水平过高引起的疾病，如用放射性碘治疗甲亢。

肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。可分为三类:①盐皮质激素(mineralocorticoids)，由球状带分泌，包括醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxyeortone，desoxycorticosterone)，主要影响水、盐代谢。②糖皮质激素(glueocorticoids)，由束状带合成和分泌，包括氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)等，主要影响三大类物质代谢，而对水、盐代谢影响较小，在超生理剂量时则可产生广泛而复杂的药理效应，且随着剂量不同而异。③性激素，由网状带所分泌。

第一节　糖皮质激素类药

肾上腺皮质激素类药物的基本结构为甾核(图27－1)。其共同特点为C3的酮基、C20的羰基及C4～5间的双键，它们是保持生理功能所必需的基团。糖皮质激素的结构特点是C17上有羟基，C11上有氧或羟基，这类皮质激素对糖代谢的影响及抗炎作用较强，而对水、盐代谢的作用较弱。而盐皮质激素的C17上无羟基，C11上无氧或有氧但与C18相联，这类皮质激素则正好相反。如果在C1～2间引入双键以及C6引入甲基则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。而且在C9引入氟，C16引入甲基或羟基则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。因此，为了提高皮质激素的临床疗效，对它们的结构进行改造，合成了一系列新型药物。见图27－1。

【体内过程】口服、注射均吸收快而完全。可的松或氢化可的松服后1～2 h血药浓度达高峰，作用持续8～12 h。氢化可的松进入血液后，约90%以上与血浆蛋白结合，其中约77%与皮质激素结合蛋白结合，15%与白蛋白结合。人工合成品与皮质激素转运蛋白结合较少(约70%)，因而作用较强。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出，可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效，故严重肝、肾功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙。与肝药酶诱导剂合用需加皮质激素剂量。按作用时间的长短，糖皮质激素类药可分短效、中效及长效三类。见表27－1。

【药理作用】

1．允许作用　糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件，如:可增强儿茶酚胺的血管收缩作用;还可增强胰高血糖素的升血糖作用。

2．抗炎作用　糖皮质激素对各种原因(感染性、物理性、化学性、生物性、免疫性等)所致的炎症都有强大的抑制作用。在炎症初期能增强血管的紧张性、减轻充血、降低毛细血管的通透性、抑制各种炎性介质释放，从而缓解红、肿、热、痛等症状;在炎症后期能抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的增生，防止发生粘连以及形成瘢痕。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。糖皮质激素在抗炎的同时，也一定程度地降低了机体的防御能力，如果使用不当有可能导致感染扩散或延迟伤口愈合。

肾上腺皮质激素的基本结构

图27－1　肾上腺皮质激素类药物的化学结构

表27－1　常用糖皮质激素类药比较表

糖皮质激素的作用机制较复杂，一般认为抗炎作用主要与下列因素有关:

(1)稳定溶酶体膜　减少溶酶体中酸性水解酶的释放，减轻炎症反应。

(2)抑制炎性介质的合成与释放　抑制磷脂酶A2活性，使白三烯、前列腺素等炎症因子的合成与释放减少。

(3)抑制内皮细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞活化　减少它们在炎症区域血管内皮细胞上的黏附和聚集。

(4)抑制一氧化氮合酶活性　一氧化氮生成减少，可减轻炎症部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，缓解炎症症状。

(5)抑制肉芽组织增生　抑制纤维母细胞DNA的合成，减少胶原纤维和细胞间质增殖，延迟肉芽组织生成，减轻炎症后期的粘连和瘢痕形成。

3．抗过敏　抑制抗原－抗体反应，抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5－羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等。

4．抗免疫作用　糖皮质激素对免疫过程的许多环节均有抑制作用，能诱导淋巴细胞DNA降解，抑制DNA、RNA、蛋白质的合成，减少RNA聚合酶活力和ATP的生成，诱导淋巴细胞凋亡(T、B淋巴细胞)，使抗体生成减少，干扰体液免疫。

5．抗内毒素作用　可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻细胞损伤，减少内热原的释放，缓解毒血症症状，发挥机体保护作用。对外毒素无效。

6．抗休克作用　对各种休克均有效，其作用可能与下列因素有关:扩张痉挛收缩的血管，使心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成;防止心肌收缩力下降，心输出量减少以及内脏血管收缩等。

7．其他作用

(1)对血液与造血系统作用　刺激骨髓造血功能，使红细胞数量和血红蛋白含量增加。

(2)退热作用　抑制体温中枢对致热源的反应性、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。

(3)中枢神经系统作用　能降低脑中γ－氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性，引起欣快、激动、失眠等，大剂量可致儿童惊厥或诱发癫痫及精神失常等。

(4)对代谢的影响　糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量;能促进糖原异生，减少机体组织对葡萄糖的利用，升高血糖;能促进淋巴、胸腺、肌肉、骨骼和皮肤等组织的蛋白质分解，并抑制其合成;能促进脂肪分解，抑制其合成;也有较弱的盐皮质激素作用。

【临床应用】

1．替代疗法　用于急、慢性肾上腺皮质机能减退症(肾上腺危象)、脑垂体前叶机能减退症及肾上腺次全切除术后等疾病。

2．严重急性感染(合用足量抗生素)主要用于严重急性感染(中毒性肺炎、菌痢、伤寒、猩红热、败血症等)，伴毒血症，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗。但病毒性感染一般不用激素，因用后可降低机体的防御能力反而使感染扩散。

3．自身免疫性疾病、过敏性疾病等　可用于治疗风湿、类风湿性疾病及其他自身免疫性疾病(如贫血);可用于治疗枯草热、血清热、血管神经性水肿;可用于治疗过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性休克等过敏性疾病;可用于治疗异体器官移植手术后所产生的排异反应。还可防止某些炎症后遗症如(脑炎、胸膜炎、睾丸炎等)。与环孢素等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。

4．抗休克　对感染中毒性休克，须合用有效足量的抗菌药物，采取及早、短时、大剂量突击疗法;对过敏性休克，宜首选肾上腺素，在病情较重的情况下可用糖皮质激素作为次选药;对心源性休克，应结合病因治疗;对低血容量性休克，在补充血容量效果不佳时，可用超大剂量的糖皮质激素。

5．血液病　糖皮质激素多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。

6．局部应用　对皮炎、牛皮癣、湿疹、肛门瘙痒等疗效较好，也可用于结膜炎、角膜炎、虹膜炎等眼部疾病，且多采用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松等软膏或洗剂局部用药。

【不良反应】

1．长期大剂量应用引起的不良反应

(1)类肾上腺皮质功能亢进症　与激素引起脂质代谢和水盐代谢紊乱有关，表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失。必要时可加用抗糖尿病药、抗高血压药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。

(2)诱发或加重感染　长期应用糖皮质激素可抑制机体免疫功能，诱发感染或使体内潜在病灶扩散(如结核病灶)，特别是在抵抗力降低的患者更易发生。

(3)消化系统并发症　糖皮质激素可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故可诱发或加重胃及十二指肠溃疡。

(4)心血管系统并发症　长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起动脉粥样硬化或高血压。

(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟延等　与激素促进淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加、合成抑制及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老人，严重者可产生自发性骨折。

2．停药反应

(1)医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩　长期大剂量使用糖皮质激素的病人，突然停药或减量过快时，可使垂体前叶分泌ACTH减少，而引起肾上腺皮质机能不全或萎缩。少数患者在遇到感染、创伤、手术、分娩等应激情况时还可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、低血糖、低血压、休克等。长期用药的患者在停药时应逐渐减量、停药，或在停药前应用ACTH以促进肾上腺皮质功能恢复。停药后一年内遇应激情况时，应及时给足量的糖皮质激素。

(2)反跳现象　是指突然停药或减量过快时引起旧病复发或恶化的现象。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。

【禁忌证】抗菌药物不能控制的感染;肾上腺皮质功能亢进症;严重的精神病和癫痫;严重高血压、糖尿病、孕妇;消化性溃疡;新近胃肠吻合术、骨折或创伤修复期等。

【用法及疗程】

1．大剂量冲击疗法　适用于严重中毒性感染、休克，常用氢化可的松静滴，首剂200～300mg，每日1～2 g，用2～4 d。

2．一般剂量长期疗法　多用于免疫性疾病、结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴性白血病等慢性易复发疾病。常用泼尼松口服，开始一日10～20mg，一日3次，获得产生疗效后，再逐渐减量持量。

3．小剂量替代疗法　适用于垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失及肾上腺次全切除术后。用一般维持量，可的松—日12．5～25mg或氢化可的松一日10～20mg。

4．隔日疗法　据肾上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性的特点，对某些慢性病可采取将2 d的总量在隔日上午8时一次给予的方法，达到减少不良反应的目的。一般用中效制剂如泼尼松、泼尼松龙。

【药物相互作用】

1．苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能减弱糖皮质激素的作用。

2．与强心苷或利尿药合用，容易缺钾。

3．糖皮质激素可降低口服抗凝血药的效果。

4．糖皮质激素可使水杨酸盐的疗效降低。

5．儿童和绝经期妇女用糖皮质激素易致骨质疏松甚至自发性骨折。

第二节　盐皮质激素类药

盐皮质激素主要有醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycortone)，能促进肾远曲小管对Na+、Cl－的重吸收和K+、H+的排出，具有明显的留钠排钾作用，维持机体的水、电解质平衡，其糖皮质激素作用仅为可的松的1/3，故临床应用很少。目前主要用氟氢可的松口服，与糖皮质激素一起作替代治疗。主要用于慢性皮质功能减退症(阿狄森病)或低血钠症的治疗。

第三节　促皮质素及皮质激素抑制药

一、促皮质素

促皮质素(adrenoeortieotropie hormone，ACTH)在下丘脑促皮质素释放激素(CRH)作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌，可促进肾上腺皮质合成并分泌糖皮质激素。ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩，分泌糖皮质激素功能减退。口服无效，只能注射给药。目前主要用于诊断肾上腺皮质功能水平。

二、皮质激素抑制药

米托坦

米托坦(mitotane)能选择性地使肾上腺皮质束状带和网状带细胞萎缩与坏死，但不影响球状带。可使血中氢化可的松及其代谢产物迅速减少，但不影响醛固酮分泌。主要用于不能切除的皮质癌及切除后复发癌等。可有厌食、恶心、腹泻、嗜睡、乏力、运动失调等不良反应。

美替拉酮

美替拉酮(metyraoone，甲吡酮)能抑制胆固醇合成皮质激素过程中的11β羟化酶，干扰11去氧皮质酮转化为皮质酮以及 11去氧皮质醇转化为氢化可的松，降低皮质激素的血浆浓度。

临床上用于治疗肾上腺皮质肿瘤所致的肾上腺皮质功能亢进症;也可用于检测腺垂体产生ACTH的能力(垂体释放ACTH功能试验)。偶有眩晕、消化道反应等不良反应。

制剂和用法

泼尼松龙(prednislone)片剂:5mg。开始，20～40mg/d，分3～4次服，维持量，5～10mg/d。注射剂: 10mg/2m l，静脉滴注，一次10～20mg，加入5%葡萄糖溶液50～500ml中。混悬液:125mg/5m l，关节腔或局部注射。

氢化可的松(hydrocortisone)片剂:10mg、20mg。替代疗法:20～30mg/d，分2次服。药理治疗:开始一日60～120mg，分3～4次服，维持量为一日20～40mg。注射剂:10mg/2ml、25mg/5ml、100mg/20m l，静脉滴注，一次100～200mg或更多，一日1～2次，临用时以等渗氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml稀释。软膏剂:0．5%～2．5%，外用。

醋酸氢化可的松(acetic acid hydrocortisone)　片剂:10mg、20mg。服用法同氢化可的松。注射液: 25mg/5ml，局部或关节腔内注射，一次12．5～25mg。滴眼液:5mg/3ml。

醋酸泼尼松(acetic acid Prcdnlsoile)片剂:5mg、25mg。一次5～15mg，一日3～4次，维持量5～l0mg/d。眼膏:0．5%。一日2～3次。

醋酸地塞米松(acetic acid dexamethasone)片剂:0．75mg。开始一次0．75～1．5mg，一日3～4次，维持量0．5～0．75mg/d。注射液:2mg/m l、5mg/m l，肌内注射或静脉滴注，一次5～10mg，一日2次。

倍他米松(betamethasone)片剂:0．5mg。开始1．5～2mg/d，分3～4次服，维持量0．5～1mg/d。

氟轻松(fludrocortisone acetate ointment)软膏剂、霜剂、洗剂:0．0l%～0．025%。外用，一日3～4次。

促皮质素(adrenoeortieotropie hormone)粉针剂:25单位/支、50单位/支。静脉滴注，一次5～25单位，溶于5%～10%葡萄糖溶液500m l中，于8 h内滴入，一日1次。肌内注射，每次5～50单位，一日2次。

美替拉酮(metyraoone)片剂:250mg。用于腺瘤或癌:一次50mg，一日3次，递增到一次1 g，一日4次。胶囊剂:250mg。用于垂体功能试验，在2 d对照观察期后口服，4 h/次，一次750mg，共6次。

(张崇秀)