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镇痛药(analgesics)是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪，但不影响意识及其他感觉的药物。此类药物镇痛作用强大，多用于各类剧痛，反复应用易致成瘾，又称为麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)。

目前临床应用的镇痛药分为三类:①阿片生物碱类镇痛药(吗啡、可待因等);②人工合成镇痛药(哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等);③其他镇痛药(曲马朵、强痛定、延胡索乙素、罗通定等)。前两类中的多数药物属“麻醉药品”管理范畴，应严格管理和使用。

阿片(opium)是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含吗啡、蒂巴因、可待因等20多种生物碱，按照化学结构分为菲类和异喹啉类。菲类中的吗啡、可待因可激动阿片受体，产生镇痛作用，其中吗啡在阿片中的含量约占10%;异喹啉类中的罂粟碱有松弛平滑肌的作用，约占1%。

【阿片受体和阿片肽】人体内的阿片受体分布广泛，其中与疼痛刺激传入、痛觉的整合和感受有关的阿片受体分布于丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室和导水管周围灰质，密度较高;与情绪和精神活动有关的阿片受体密度最高，分布于边缘系统和蓝斑核;与呼吸、咳嗽有关的阿片受体分布在延脑孤束核;与胃肠活动有关的阿片受体分布在脑干极后区、孤束核及迷走神经背核等部位。阿片受体在中枢神经系统内至少有μ、δ、κ和σ等4种，各种受体激动时效应不同，对镇痛药的亲和力和内在活性亦各不相同。见表12－1。

后来的研究发现脑内还存在着与阿片受体分布一致的内源性阿片样活性物质，如脑啡肽、内啡肽、强啡肽等。它们可以激动阿片受体，产生镇痛效应，即这些内源性阿片样活性物质与阿片受体共同组成了体内的“内源性抗痛系统”，起生理性抗痛作用。

当机体受到伤害性刺激时，脊髓初级感觉神经元兴奋，其末梢释放兴奋性递质(P物质)，该递质与突触后膜上的P物质受体结合，将痛觉冲动传入中枢。另一方面，脊髓初级感觉神经元的神经末梢上存在有阿片受体，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽与阿片受体结合，形成突触前抑制，减少脊髓初级感觉神经元的神经末梢释放P物质，干扰痛觉冲动传入中枢。见图12－1。阿片生物碱类及人工合成镇痛药的作用与脑啡肽相似，均能与阿片受体结合，产生中枢性镇痛作用。

吗啡(morphine)是阿片生物碱的主要成分，为阿片受体激动剂，具有较强的镇痛作用。

【体内过程】口服易吸收，但首关消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收较好。血浆蛋白结合率约25%，游离型吗啡可迅速分布于全身组织，亦可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量通过血脑屏障进入中枢，但足以发挥作用。主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合生成活性代谢产物吗啡 6葡萄糖苷酸，其镇痛活性明显强于吗啡。代谢物及原形主要经肾脏排泄，少量自胆汁和乳汁排泄。t1/2约为2．5～3 h。

【药理作用】吗啡能激动中枢神经系统的多种阿片受体，因此，药理作用广泛。

1．中枢神经系统

(1)镇痛、镇静　吗啡镇痛作用强大，对各种疼痛均有效，其中对持续慢性钝痛的效果优于间断性锐痛。一次给药，镇痛作用可持续4～5 h。在镇痛同时不影响意识和其他感觉，并可产生明显的镇静作用和欣快感，消除由疼痛引起的恐惧、焦虑、紧张、烦躁等情绪反应，提高患者对疼痛的耐受力。吗啡的镇痛机制主要是模拟内源性阿片样物质，激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的阿片受体，使感觉神经末梢细胞膜超极化，阻断痛觉冲动的传导，从而发挥中枢性镇痛作用。

(2)抑制呼吸　吗啡可激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，并可抑制呼吸调节中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。急性中毒时呼吸频率可减至每分钟3～4次，严重者可因呼吸骤停而死亡。

(3)镇咳　激动延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用。吗啡镇咳作用强大，但易成瘾，临床上一般用可待因代替。

(4)其他中枢作用　吗啡可兴奋延脑催吐化学感受区，导致恶心、呕吐，妇女尤为敏感;激动中脑盖前核的阿片受体，引起缩瞳，针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一;通过改变下丘脑体温调节中枢的调定点而导致体温下降。

(1)胃肠道　兴奋胃肠道平滑肌和括约肌，肠蠕动减弱，胃排空延迟;抑制消化液分泌，食物消化减慢;抑制中枢使患者便意迟钝。以上综合因素可引起便秘。

(2)胆道　引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，提高胆囊内压，可致上腹不适甚至胆绞痛。故胆绞痛、肾绞痛患者不宜单独使用吗啡。

(3)其他平滑肌　收缩输尿管平滑肌并提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。大剂量时可收缩支气管平滑肌，诱发或加重哮喘。此外，吗啡还可对抗催产素对子宫平滑肌的作用，延长产程，影响分娩。

3．心血管系统　吗啡可扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压。其机制与促进组胺释放和作用于孤束核的阿片受体，使中枢交感张力降低有关。吗啡可抑制呼吸中枢，使CO2蓄积，继发性引起脑血管扩张和脑血流量增加，导致颅内压升高。因此，颅内占位性病变及颅外伤患者禁用吗啡。

1．镇痛　吗啡对各种疼痛均有效，但由于反复应用易成瘾，通常短期应用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、战伤等。对急性心肌梗死引起的心绞痛，可在止痛的同时减轻患者焦虑情绪和心脏负担。对于内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，须与解痉药阿托品合用。

2．心源性哮喘　由于急性左心衰竭引起肺水肿，导致肺泡换气功能障碍所致的呼吸困难称为心源性哮喘。吗啡治疗心源性哮喘的机制有三点:①扩张外周血管，减低外周阻力;②降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸;③中枢镇静作用有利于消除患者恐惧情绪，减轻其心脏负担。

3．止泻　常用阿片酊及复方樟脑酊治疗急、慢性消耗性腹泻。对于细菌感染引起的腹泻，应同时服用抗菌药。

1．一般反应　治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等不良反应。

2．耐受性和成瘾性　连续反复多次应用易产生耐受性和成瘾性，应按照国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理，合理使用。耐受性指的是药物反复使用后，机体对药物反应强度递减，表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。成瘾性即药物依赖性，通常治疗剂量连续使用一周即可成瘾，此时一旦停药就会出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。因此，成瘾者为获得欣快感或避免停药引起的戒断症状，常有明显强迫性觅药行为，对社会造成很大危害。

3．急性中毒　过量应用吗啡可致急性中毒，表现为昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至休克，呼吸麻痹是主要致死原因。应采用人工呼吸、给氧、静脉注射阿片受体拮抗剂纳洛酮等措施进行抢救。

1．因吗啡能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，此外，还能通过胎盘或乳汁抑制新生儿和婴儿的呼吸，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。

2．禁用于支气管哮喘、肺心病患者以及颅脑外伤和肝功能严重减退者。

可待因(codeine，甲基吗啡)口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高。大部分在肝脏代谢，约10%脱甲基转变成吗啡。镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，无明显镇静作用，成瘾性弱于吗啡。常用于缓解中等程度疼痛，也作为中枢性镇咳药用于无痰干咳及频繁剧烈咳嗽患者。

阿片生物碱类药物的镇痛作用虽然很强，但其易成瘾且不良反应较严重，故人们合成了比吗啡依赖性小但仍可作用于阿片受体的代用品，如哌替啶、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等。

哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)，是临床上最常用的人工合成镇痛药，主要兴奋阿片μ受体，作用性质与吗啡相似。

【体内过程】口服易吸收，生物利用度40%～60%，故一般注射给药。血浆蛋白结合率约为40%，t1/2为3 h。主要经肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有明显中枢兴奋作用。代谢产物最终自尿中排出。

1．中枢神经系统　镇痛效力约为吗啡的1/10，作用维持时间较短(2～4h)。有镇静作用，可消除患者紧张、焦虑、烦躁不安等反应。能降低呼吸中枢对CO2的敏感性，从而抑制呼吸，但作用较弱。对延脑催吐化学感受区有兴奋作用，可致恶心呕吐。由其产生的欣快症和成瘾性较吗啡轻。

2．平滑肌　提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动，但因作用时间短，强度较弱，不引起便秘。引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡。大剂量收缩支气管平滑肌。对妊娠末期子宫平滑肌节律性收缩无明显影响，也不对抗催产素对子宫的兴奋作用，故不延缓产程。

3．心血管系统　可致体位性低血压，其机制与吗啡相似。因抑制呼吸可导致CO2，积蓄脑血管扩张，颅内压增高。

1．各种剧痛　与吗啡相似，用于严重创伤、烧伤性疼痛、晚期癌痛等。可用于分娩止痛，但临产前2～4 h内不宜用，以防抑制新生儿呼吸。治疗胆绞痛时，需合用解痉药阿托品。

2．心源性哮喘　可代替吗啡辅助治疗心源性哮喘，其作用机制与吗啡相似。

3．麻醉前给药　哌替啶有镇静作用，可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。

4．人工冬眠　与氯丙嗪、异丙嗪合用组成人工冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。

【不良反应】恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。出现惊厥等中枢兴奋症状的中毒患者，在应用纳洛酮解救的同时也需配合抗惊厥药。此药久用也可成瘾，故应控制使用。

【禁忌证】禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。

【药物相互作用】曾用单胺氧化酶抑制剂的患者，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥。氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。

芬太尼(fentanyl)是强效镇痛药，镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌利多合用时，有安定镇痛作用，用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。镇痛剂量下对呼吸抑制作用轻，成瘾性较小。大剂量产生肌肉僵直，纳洛酮可对抗之。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及2岁以下小儿。

美沙酮(methadone)镇痛作用强度与吗啡相当，但作用持续时间明显长于吗啡。主要特点是口服与注射同样有效。欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢且程度较轻，停药后的戒断症状轻。适用于各种剧痛，也广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。不良反应常见恶心、呕吐、便秘、眩晕、嗜睡和抑郁等。皮下注射有局部刺激作用，若需反复给药宜肌内注射。禁用于分娩止痛。

喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)为苯并吗啡烷类衍生物，主要激动κ、σ受体，对μ受体有部分激动作用。口服给药吸收良好，但首关消除显著，t1/2为4～5 h。肌注0．25～1 h达血药浓度峰值。由肝脏代谢肾脏排泻，代谢速率个体差异较大。喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强。由于其成瘾性很小，戒断症状轻，在药政管理上已列入非麻醉药品。适用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量或静脉给药引起血压升高、心率加快。常见不良反应为眩晕、恶心、出汗。大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快，还可引起焦虑、幻觉等。纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性。

二氢埃托啡(dihydroetorphine)是我国生产的镇痛药，为强效阿片受体激动剂，其镇痛作用强于吗啡。用量小，镇痛作用短暂，大约持续2 h。小剂量间断用药不易产生耐受性。用于哌替啶、吗啡镇痛无效时。

曲马朵(tramadol)为阿片受体激动药，口服易吸收，生物利用度90%，2 h血药浓度达高峰，t1/2约为6 h，主要经肝脏代谢，肾脏排出。镇痛作用强度和喷他佐辛相似，镇咳作用强度约为可待因的1/2。适用于中重度急慢性疼痛及外科手术引起的疼痛，久用也可成瘾。治疗剂量不引起呼吸抑制、便秘、心血管反应和欣快感的发生。不良反应有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。静脉注射速度过快可致面部潮红、多汗和一过性心动过速等。

布桂嗪(bucinnazine，强痛定)又名AP－237，为人工合成的强效镇痛药。口服易吸收，约30min起效，肌肉注射后10min开始出现镇痛效果。其镇痛强度为吗啡的1/3，临床上多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。连续使用可成瘾。

延胡索乙素(tetrahydropalmatine，四氢帕马丁)是从罂粟科多年生草本植物延胡索的块茎中提取的有效成分。口服后10～30min即出现镇痛作用，持续2～5 h。其镇痛作用不及哌替啶，但比一般解热镇痛药强。对胃肠、肝胆系统疾病的钝痛止痛效果好，对外伤等剧痛效果差;亦可用于分娩及痛经止痛;催眠、镇静作用较好，服后20～30min入睡，持续5～6 h，无后遗作用，故可用于暂时性失眠。偶有眩晕、恶心。大剂量对呼吸中枢有一定抑制作用，有时还可引起锥体外系症状。

罗通定(rotundine，颅通定)为左旋四氢帕马丁，又称为左旋延胡索乙素。其镇痛、催眠、镇静作用同延胡索乙素，但较强。临床用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等。其不良反应同延胡索乙素。

纳洛酮(naloxone)为阿片受体完全阻断药，对各型阿片受体均有拮抗作用。口服首关消除大，生物利用度低于2%，一般宜注射给药。纳洛酮本身无明显药理效应及毒性，但对吗啡急性中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，解救血压下降、呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏;对吗啡成瘾者，可与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。临床上用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救及对吸毒成瘾者的鉴别诊断。此外，还可试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。

纳曲酮(naltrexone)作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高，t1/2约4 h，作用维持时间

较长达24 h。可用于防止戒毒后复吸。

盐酸吗啡(morphinehydrochloride)片剂:5mg、10mg，5～15mg/次，15～60mg/d，口服。极量:30mg/次，100mg/d。注射剂:10mg/m l，5～15mg/次，15～40mg/d，皮下注射。极量:20mg/次，60mg/d。

磷酸可待因(codeinephosphate)　片剂:15 mg、30mg，15～30 mg/次，3次/d，口服。极量:100 mg/次，250mg/d。注射剂:15mg/m l、30mg/ml，15～30mg/次，30～90mg/d，皮下注射。

盐酸哌替啶(pethidinehydrochloride)　片剂:25mg、50mg，50～l00mg/次，200～400mg/d，口服。极量: 200mg/次，600mg/d。注射剂:50 mg/ml、100 mg/2 ml，25～100mg/次，100～400mg/d，肌内注射。极量: 150mg/次，600mg/d。

安那度(alphaprodine)注射剂:10mg/m l、20mg/ml、40mg/m l。皮下注射:10～20mg/次，20～40mg/d。静脉注射:20mg/次。极量:30mg/次，60mg/d。

枸橼酸芬太尼(fentanylcitrate)注射剂:0．1mg/2ml，0．05～0．1mg/次，肌内或静脉注射。

盐酸美沙酮(methadonehydrochloride)片剂:2．5mg、5～10mg/次，2～3次/d，口服。注射剂:5mg/ml，2．5～5mg/次，肌内注射。极量:10mg/次，20mg/d。

盐酸喷他佐辛(pentazocine hydrochloride)片剂:25mg、50mg，50mg/次。

盐酸曲马朵(tramadol hydrochloride)　胶囊剂:50 mg，50 mg/次，3次/d，口服。注射剂:50 mg/2 ml，50mg/次，50～200mg/d，肌内注射或缓慢静滴。

硫酸罗通定(rotundinesulfate)注射剂:60mg/2ml，60～90mg/次，肌内注射。

盐酸纳洛酮(naloxone hydrochloride)　注射剂:0．4 mg/m l，0．4～0．8 mg/次，肌内或静脉注射。极量:40mg/d。