第十一章　抗精神失常药

精神失常是由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药，根据其临床用途分为四类:抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药和抗焦虑症药。

第一节　抗精神病药

精神分裂症是以基本人格改变，思维、情感、行为各行其事，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类常见的精神病。有关其发病机制的神经生化假说主要有三种:①多巴胺假说，该假说认为脑内多巴胺能使神经功能增强与精神分裂症有关。依据是临床使用的经典抗精神病药物均是多巴胺D2受体的阻滞剂，所有可增进多巴胺能神经功能的药物，尤其是苯丙胺均可导致精神症状的出现。②氨基酸类神经递质假说，该假说认为中枢谷氨酸功能不足可能参与精神分裂症发病过程。谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶可使正常受试者出现类似精神分裂症表现，包括幻觉、妄想等阳性症状和情感淡漠、退缩等阴性症状。③5羟色胺假说，该假说认为精神分裂症可能与脑内5羟色胺代谢障碍有关。

抗精神病药根据其化学结构不同分为四类:吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类及其他药物。

一、吩噻嗪类

氯丙嗪

【体内过程】氯丙嗪(chlorpromazine)又称冬眠灵(wintermine)，口服吸收慢而不规则，约2～4 h达血药浓度峰值。肌注吸收迅速，生物利用度比口服大3～4倍，但刺激性强，应深部注射。吸收后约90%以上与血浆蛋白结合。高亲脂性，易通过血脑屏障，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。主要在肝脏代谢，经肾排泄，t1/2为30h。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血药浓度相差可达10倍，故临床用药应注意剂量个体化。

【药理作用与机制】氯丙嗪对多种受体具有阻断作用，因此，其药理作用广泛而复杂。

1．中枢神经系统

(1)抗精神病作用　正常人服用氯丙嗪后，可表现为镇静、安定、表情淡漠，对周围事物漠不关心，在安静环境中易诱导入睡，也易被唤醒。此药服用大剂量也不引起麻醉。精神病患者服用后，能迅速控制兴奋、躁动症状，继续用药可使幻觉、妄想、躁狂等症状消失，患者恢复理智，情绪安定，生活逐渐自理。一般需连续服用氯丙嗪6周至6个月才能充分显示出其抗幻觉和抗妄想作用，且无耐受性。但连续用药会导致氯丙嗪的安定及镇静作用减弱，出现耐受性。

目前公认的多巴胺假说认为精神分裂症的发病机制与脑内多巴胺能神经功能亢进有关。脑内有四条多巴胺能神经通路，分别为:①中脑边缘系统通路;②中脑皮质通路;③黑质纹状体通路;④结节漏斗通路。前两条通路与人的精神情绪及行为活动有关，后两条通路分别与锥体外系的运动功能和内分泌功能有关。氯丙嗪的化学结构与多巴胺相似，能竞争性地阻断多巴胺受体，它的抗精神病作用即是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路中的多巴胺受体而产生的。

(2)镇吐作用　氯丙嗪的镇吐作用强大，小剂量选择性阻断延髓催吐化学感受区的D2受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，但对刺激前庭引起的晕动病呕吐无效。对顽固性呃逆有一定作用，机制不明。

(3)对体温调节的影响　氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，因而机体体温随环境温度变化而升降。它与解热镇痛药不同，不仅可使发热患者体温降低，而且也能略降正常人的体温。

(4)加强中枢抑制药的作用　氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、乙醇等的作用。故与上述药物合用时应适当减量，以免加深对中枢神经系统的抑制。

2．自主神经系统　氯丙嗪可阻断外周血管上的α受体，使血管舒张、外周阻力降低、血压下降，翻转肾上腺素的升压效应。同时，还具有抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌的作用。但反复应用氯丙嗪易产生耐受，且不良反应较多，故不适于原发性高血压的治疗。此外，氯丙嗪还具有阻断M受体的作用，可引起口干、便秘、视力模糊等不良反应。

3．内分泌系统 氯丙嗪可阻断结节漏斗通路的多巴胺受体，减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，从而引起乳房肿大及泌乳。同时，氯丙嗪还可抑制促性腺激素的分泌，引起排卵延迟;抑制促皮质激素和生长激素的分泌。

【临床应用】

1．治疗精神病　氯丙嗪可用于治疗各型精神分裂症，尤其对处于急性期的患者疗效较好，能显著缓解妄想、幻觉等阳性症状，对冷漠等阴性症状效果不显著。但该药无根治作用，必须长期服用以维持疗效，减少复发。也可用于治疗躁狂症及其他伴有兴奋、紧张及妄想等症状的精神病。

2．止吐　临床用于治疗某些药物(如强心苷、吗啡、四环素等)及多种疾病(如癌症、尿毒症、放射病等)引起的呕吐。对顽固性呃逆效果显著，但对晕动病所致呕吐无效。

3．低温麻醉和人工冬眠　氯丙嗪配合冰浴等物理降温方法，使体温降至28～32℃，用于低温麻醉。合用某些中枢抑制药，如异丙嗪和哌替啶等组成冬眠合剂，使患者处于深睡状态，体温、代谢及组织氧耗量均降低，称为人工冬眠疗法。可用于严重创伤、中毒性高热、感染性休克及甲状腺危象等病症的辅助治疗。

【不良反应】

1．一般不良反应　常见嗜睡、淡漠、无力等中枢抑制症状;视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等阿托品样作用及鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等α受体阻断症状。长期应用也可致乳房肿大、闭经及未成年人生长减慢等。氯丙嗪局部刺激性较强，不应皮下注射。静脉注射可引起血栓性静脉炎，应以葡萄糖溶液或生理盐水稀释后缓慢注射。

2．锥体外系反应　为长期大剂量应用氯丙嗪治疗精神分裂症所产生的最常见的不良反应，其发生率与药物剂量、种类、个体敏感性及长期用药有关。根据其表现形式可分为:①帕金森综合征，表现为面容呆板、动作迟缓、肌张力增强、肌震颤、流涎等。一般在用药数周或数月后发生。②静坐不能，表现为患者坐立不安、反复徘徊。③急性肌张力障碍，多出现在用药1周内，主要由于面、颈、唇及舌肌痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。以上三种症状是由于氯丙嗪阻断了黑质纹状体通路的多巴胺受体，使纹状体中胆碱能神经功能相对增强所致。可通过减少氯丙嗪用量、停药或应用中枢性抗胆碱药(如苯海索)进行治疗。④迟发性运动障碍，较少见，发生于长期服用氯丙嗪后，停药后亦持久存在。表现为不自主刻板运动如吸吮、鼓腮、舔舌等口、舌、腮三联症。其机制可能是由于氯丙嗪长期阻断多巴胺受体，使多巴胺受体数目上调，从而使黑质纹状体多巴胺功能相对增强。应用抗胆碱药物可使症状加重。宜尽早停药。

3．过敏反应　常见皮疹，偶见光敏性皮炎及接触性皮炎。少数患者可出现微胆管阻塞性黄疸、急性粒细胞较少，应立即停药。

4．急性中毒　一次大剂量(1～2 g)吞服氯丙嗪后，可发生急性中毒，出现昏睡、血压下降甚至休克、心动过速等症状，应立即行对症治疗。升压可用去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。

【药物相互作用】

1．增强有些药物的作用，如乙醇、镇静催眠药、镇痛药、抗组胺药等，与这些药物合用须调整剂量，特别是与吗啡、哌替啶合用时，要注意呼吸抑制和血压下降现象的出现。

2．拮抗多巴胺受体激动剂、左旋多巴及胍乙啶的作用。

3．苯妥英钠、卡马西平等肝药酶诱导剂可加速氯丙嗪代谢，合用时注意调整剂量。

其他吩噻嗪类药物如奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)及三氟拉嗪(trifluoperazine)的共同特点为镇静作用弱、抗精神病作用强、锥体外系反应明显，其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好而常用。硫利哒嗪(thioridazine)抗精神病作用虽不如氯丙嗪，但锥体外系反应较氯丙嗪发生率低，适用于年老体弱者及门诊病人。

二、硫杂蒽类

氯普噻吨(chlorprothixene，泰尔登)是硫杂蒽类的代表药，能选择性阻断D2受体。与氯丙嗪相比，其抗精神分裂症、抗幻觉、抗妄想作用较弱，但镇静作用强。由于其化学结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症及情感性精神病的抑郁症等。锥体外系不良反应与氯丙嗪相似。

三、丁酰苯类

氟哌啶醇(haloperidol，氟哌醇)是第一个合成的丁酰苯类药物，也是此类药物的代表药。口服易吸收，2～6 h血药浓度达峰值，作用持续约72 h。血浆蛋白结合率约为92%。主要经肝药酶代谢。氟哌啶醇阻断D2受体作用强于氯丙嗪，抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系反应均较强，而镇静作用、α受体和M受体阻断作用较弱。

氟哌啶醇是临床上治疗精神分裂症的首选药物之一，主要用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。同时该药对躁狂症也有较好疗效。亦可用于多种原因引起的呕吐及顽固性呃逆的治疗。

锥体外系反应发生率高且严重，以急性肌张力障碍和静坐不能最为常见。长期大剂量用药可致心肌损害和抑郁反应，心功能不全者及有抑郁史者禁用。

氟哌利多(droperidol，氟哌啶)药理作用和作用机制与氟哌啶醇相似，但在体内代谢快，作用维持时间较短。临床主要用于精神分裂症和躁狂症兴奋状态的治疗。与强效镇痛药芬太尼合用，使患者产生精神恍惚，活动减少，痛觉消失但不进入睡眠状态的一种特殊麻醉状态，称为“神经安定镇痛”状态。在此状态下，患者可接受各种内窥镜检查、造影、进行小手术如烧伤清创等。

四、其他药物

五氟利多(penfluridol)属于二苯丁哌啶类，为口服长效抗精神病药。因能贮存于脂肪组织中缓慢释出，一次用药疗效可维持数日至一周。可特异性阻断中脑－边缘系统和中脑－皮质系统的D2受体，产生较强的抗精神病作用。其镇静作用、α受体阻断作用较弱，心血管系统不良反应小，锥体外系症状较重。适用于急慢性精神分裂症的治疗，对妄想型、青春型效果较好，尤其适用于慢性患者的维持与巩固治疗。

舒必利(sulpiride，止呕灵)属于苯酰胺类抗精神病药，可选择性阻断中脑－边缘系统和中脑－皮质系统的D2受体，对纹状体D2受体影响小，也无α、M受体阻断作用，因此不良反应较少。主要用于紧张型和幻觉妄想型精神分裂症，对其他药物治疗无效的难治病例也有一定疗效。本药有抗抑郁作用，可用于抑郁症的治疗。因其中枢性镇吐作用比氯丙嗪强150倍，亦可作强效中枢止吐药。

氯氮平(clozapine)属于苯二氮 类，是一种非典型或混合型的抗精神病药。可选择性阻断边缘系统的D2受体，抗精神病作用和镇静作用强，对控制幻觉、妄想及兴奋躁动的效果较好。适用于精神分裂症，尤其对其他药物治疗无效的难治病例有一定疗效。主要不良反应有低血压、自主神经功能紊乱、粒细胞减少等，用药期间应注意监测血象变化。

第二节　抗躁狂抑郁症药

躁狂抑郁症又称为情感性精神障碍或心境障碍，是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神病，表现为仅有躁狂或抑郁两类症状之一(单相)或两类症状交替发作(双相)。目前认为情感性精神障碍的发病机制与脑内单胺类递质功能失衡有关。5－羟色胺(5－HT)缺乏伴去甲肾上腺素(NA)功能亢进表现为躁狂;5－HT缺乏伴NA功能不足表现为抑郁。

一、抗躁狂药

部分抗精神病药，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平以及抗癫痫药卡马西平等均有抗躁狂症作用，但目前临床应用最多的抗躁狂症药为锂盐制剂。

碳酸锂

【体内过程】碳酸锂(lithium carbonate)口服吸收迅速而完全，2～4 h血药浓度达峰值。不与血浆蛋白结合，体内分布广。由于锂离子通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞较慢，故显效慢。主要经肾排泄，也可通过胎盘组织和乳汁排泄。由肾小球滤出的锂约80%在近曲小管与钠竞争重吸收，故缺钠或肾功能不良时，可导致体内锂潴留引起中毒。

【作用与应用】治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响，但对躁狂症患者有显著疗效，使其言语行为恢复正常。能够抑制脑内去甲肾上腺素及多巴胺的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙去甲肾上腺素和多巴胺的浓度而产生抗躁狂作用。临床上主要用于躁狂症的治疗;对精神分裂症的兴奋躁动症状也有效，可与抗精神病药合用，减少其剂量。

【不良反应】用药初期可有恶心、呕吐、腹泻、头昏、乏力、肢体震颤、口干、多尿等症状，继续治疗1～2周，症状可逐渐减轻或消失。可引起甲状腺肿或甲状腺功能低下，一般无明显症状，停药后可恢复。锂盐安全范围较窄，治疗浓度为0．75～1．25mmol/L，如超过2．0mmol/L则会导致中毒，表现为中枢神经系统症状，如昏迷、意识障碍、肌张力增高、共济失调、眼球震颤、癫痫发作等。因此，在应用锂盐期间，应密切监测血锂浓度。如出现中毒症状，应立即停药，对症处理，静脉注射生理盐水加速锂盐排泄，必要时进行血液透析。

二、抗抑郁症药

常用抗抑郁药分为三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、选择性5－HT再摄取抑制剂和其他抗抑郁药。

三环类抗抑郁药

丙米嗪(imipramine，米帕明)为三环类抗抑郁症药的代表药物，也是目前治疗抑郁症的首选药物。

【体内过程】口服吸收快，2～8 h达血药浓度峰值，分布广泛，以脑、肝、肾及心脏分布较多。t1/2约10～20 h。经过肝脏代谢形成的中间代谢产物地昔帕明仍有较显著的抗抑郁作用。最终丙米嗪及地昔帕明被氧化成无药理活性的羟化物或与葡萄糖醛酸结合，从尿中排出。

【作用与应用】抑郁症患者连续服用丙米嗪可提高情绪、振奋精神、缓解焦虑、增进食欲、改善睡眠，其自罪自责等症状也可明显改善。其作用机制较复杂，可能为抑制突触前膜对NA及5－HT的再摄取，使突触间隙的NA和5－HT浓度升高;也可能是通过阻断突触前膜α2受体，使交感神经末梢释放NA增加，并使α2受体数目向下调节。

临床用于各型抑郁症的治疗，对于内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。此外，小儿遗尿症也可用丙米嗪治疗。

【不良反应】

1．外周抗胆碱作用　可引起口干、便秘、视力模糊、眼压升高、心悸和尿潴留等阿托品样作用。

2．神经系统反应　可致肌肉震颤、头晕、失眠等。少数患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态。

3．心血管系统反应　可引起心动过速、体位性低血压、心律失常等，这可能与氯丙嗪抑制心肌中NA再摄取有关。用药期间应定期做心电图检查，如有异常，应立即停药。

【药物相互作用】丙米嗪与单胺氧化酶抑制药合用时，可产生高血压危象、高热惊厥、昏迷等严重不良反应，故使用单胺氧化酶抑制药患者须至少停药10～14 d后才可使用丙米嗪。与安坦等抗帕金森病药或抗精神病药合用，其抗胆碱作用增强。可对抗可乐定和胍乙啶的降压作用。

其他三环类抗抑郁药的作用特点见表11－1。

表11－1　三环类抗抑郁药作用特点比较

注:－无作用;±作用弱;+有作用;++中等作用;+++作用强

四环类抗抑郁药

马普替林(maprotiline，路滴美)为选择性NA再摄取抑制剂，但不能阻断5－HT的再摄取作用。有较强的抗抑郁、中度的抗胆碱及镇静安定作用。为广谱抗抑郁药。主要用于内因性抑郁症、心因性抑郁症、更年期抑郁症和神经症性抑郁症，对老年性抑郁症患者效果尤其好。

选择性5－HT再摄取抑制剂

氟西汀(fluoxetine，百忧解)能选择性抑制5－HT能神经末梢对5－HT的再摄取，而对NA再摄取的抑制作用较弱。其抗抑郁作用与三环类药物相似，但不良反应少，安全性高。除用于抑郁症外，还可用于强迫症、神经性贪食症等。有肝功能不全、心血管疾病及糖尿病的患者慎用。

同类药物还有舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)、氟伏沙明(fluvoxamine)等。

第三节　抗焦虑药

焦虑是多种精神病和神经疾患的常见症状。焦虑症则是以发作性或持续性情绪焦虑和紧张为主要特征的神经官能症。发作时，患者多自觉焦虑、紧张、恐惧、睡眠障碍，常伴有运动性不安和自主神经系统症状如心悸、出汗等。临床常用的抗焦虑药有苯二氮 类、巴比妥类、抗抑郁药等，此外，目前还有新型抗焦虑药丁螺环酮(buspirone)。

制剂与用法

盐酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)片剂:25mg、50mg。12．5～50mg/次，3次/d，口服。注射剂: 10mg/m l、25mg/m l。25～50mg/次，肌内注射。治疗精神病宜从小剂量开始，轻症300 mg/d，重症600～800mg/d，好转后逐渐减至维持量50～100mg/d。拒服用药物者，50～100mg/次，加入25%葡萄糖溶液20ml内，缓慢静脉注射。

奋乃静(perphenazine)片剂:2mg、4mg。2～4mg/次，3次/d，口服。注射剂:5mg/m l。5～10mg/次，肌内注射。治疗精神病:轻症20～30mg/d，重症40～60mg/d，分2次肌内注射。肝功能不全者慎用。

盐酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)片剂:5mg。治疗精神病:5～10mg/次，15～30mg/d。镇吐: 1～2mg/次，2～4mg/d。肝功能不全者慎用。

盐酸氟奋乃静(fluphenazine hydrochloride)片剂:2mg、5mg。2～10mg/d，1～2次/d，最大量20mg/d，维持量为1～5mg/d。

硫利哒嗪(thioridazine)片剂:25mg、50mg。开始剂量为25mg/次，3次/d。每隔2～3 d增加25mg，逐渐增加至200～600mg/d。

氯普噻吨(chlorprothixene)片剂:25mg。开始剂量为25～50mg/次，2～3次/d。然后根据临床需要与耐受程度增至每日400～600mg。维持量为100～200mg/d。

氟哌啶醇(haloperidol)　片剂:2mg、4mg。抗呕吐和焦虑:0．5～1．5mg/d。治疗精神分裂症:16～20mg/d。注射剂:5mg/ml。5～10mg/次，2～3次/d，肌内注射。

五氟利多(penfluridol)　片剂:5 mg、20 mg。30～40 mg/次，1次/周。少数人可用至120 mg/周。孕妇慎用。

舒必利(sulpiride)片剂:100mg。治疗精神病:0．1～0．8 g/d，口服。治疗呕吐:0．6～1．2 g/d，口服。注射剂:50mg/2m l、100mg/2ml。肌内注射:0．2～0．6 g/d，分2次注射。静脉滴注:0．3～0．6 g/d，稀释后缓慢滴注，滴注时间不少于4 h。

氯氮平(clozapine)片剂:25mg、50mg。150～300mg/d，2～3次/d。

碳酸锂(lithium carbonate)片剂:0．25 g。由小剂量开始，0．5 g/d，逐渐递增至0．75～1．5 g/d，3～4次/d。

盐酸丙米嗪(imipramine hydrochloride)　片剂:12．5mg、25mg。25～75mg/次，3次/d。年老体弱者自12．5mg开始，逐渐增量。

盐酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)片剂:25mg。25～50mg/次，3次/d。

盐酸马普替林(maprotiline hydrochloride)片剂:25mg、50mg。开始25mg/次，2～3次/d，根据病情需要隔日增加25～50mg。维持剂量50～150mg/d，分1～2次口服。

氟西汀(fluoxetine)　片剂:10mg。胶囊剂:10mg、20mg。开始20mg/d，早餐后服。有效剂量为20～40mg/d，1次/d。

(陈　洁)