第九章　抗癫痫药和抗惊厥药

第一节　常用抗癫痫药

癫痫是由大脑神经细胞异常放电引起的一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围不同，临床上可表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱等多种症状，据此可将癫痫分为以下几种类型。见表9－1。

表9－1　癫痫的分型

1．部分性发作　其特征是大脑局部异常放电且只扩散至局部，表现大脑局部功能紊乱症状。其中单纯部分性发作多在1min之内，意识多不受影响。复杂性部分发作相当于颞叶癫痫，除有部分发作症状外，还有包括精神运动性发作在内的意识障碍和自动症。

2．全身性发作　异常放电涉及全脑，可导致突然意识丧失。其中大发作先出现全身肌肉强直性痉挛，约20 s后转入阵挛，持续数分钟。如大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态，为危重急症。

3．小发作(又称失神发作)其主要表现为突然神志丧失，伴有脑电图特征性3Hz棘－慢波发放，约持续5～20 s，无运动紊乱。小发作对药物的反应与其他型癫痫明显不同。

从电生理学观点看，抗癫痫药的作用机制有两种方式:抑制病灶神经元过度放电;或作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。上述效应的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关，如苯二氮 类和苯巴比妥;也可能与干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有关，如苯妥英钠。

苯妥英钠

苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁)为二苯乙内酰脲的钠盐，是临床最常用的抗癫痫药，其使用时间已达半个多世纪。

【药理作用机制】苯妥英钠对包括神经元和心肌细胞膜等在内的各种组织的可兴奋膜有稳定作用，可降低其兴奋性。这与其治疗浓度(10μmol/L以下)时即阻滞Na+通道，减少Na+内流有关。苯妥英钠的这一作用具有明显的使用依赖性(use－dependence)。因此，对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显，抑制其高频反复放电，而对正常的低频放电并无明显影响。苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型(T型)Ca2+通道，抑制Ca2+内流。此作用也呈使用信赖性。较大浓度时，苯妥英钠能抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。

据最近报道，高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强GABA的作用，使Cl－内流增加而出现超极化，也可抑制异常高频放电的发生和扩散。

【临床应用】

1．抗癫痫　苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作(失神发作)无效，有时甚至使病情恶化。本药起效较慢，每日服300～400mg，7～10 d后才能达到有效血药浓度(10～20μg/m l)。

2．治疗中枢性疼痛综合征　中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少。

3．抗性律失常　见本书抗性律失常药部分。

【体内过程】苯妥英钠口服吸收慢而不规则，达峰浓度一般为6～12 h，个别的可早于3 h。不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。由于本品呈强碱性(pH= 10．4)，刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。血浆蛋白结合率约90%。60%～70%在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率与血浆浓度有密切关系。低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约6～24 h;高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60 h，且血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，容易出现毒性反应。由于常用量时血浆浓度有较大个体差异，又受诸多因素影响，最好在临床药物监控下给药。

【不良反应】除对胃肠道有刺激外，苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μg/ml时可有效地控制大发作，而20μg/ml左右则可出现毒性反应。

轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤等。血药浓度大于40μg/ml可致精神错乱;50μg/m l时以上出现严重昏睡以至昏迷。

长期用药可致牙龈增生，虽无痛苦，但影响美观。发生率约20%，多见于青少年，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3～6个月后可恢复。

久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。

过敏反应如皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。

妊娠早期用药，偶致畸胎，如腭裂等。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电监护下进行。

【药物相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如皮质类固醇和避孕药等的代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血药浓度。苯巴比妥能通过药酶诱导作用，加速苯妥英钠的代谢，又可通过竞争性抑制减弱其灭活，因此影响不确定。但苯妥英钠能提高苯巴比妥的血药浓度。

卡马西平

卡马西平(carbamazepine)又称酰胺咪嗪，为亚氨基二苯乙烯结构。

【药理作用和临床应用】卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似。治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。对复杂部分发作(如精神运动性发作)有良好疗效，至少2/3病例的发作可得到控制和改善;对大发作和部分性发作也为首选药之一;对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠。

【体内过程】口服吸收迅速，约2～6 h达血药峰浓度。血浆蛋白结合率为80%。在肝中代谢为有活性的环氧化物，经肾排出。血浆半衰期在用药之初平均为35 h。因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50%。

【不良反应】用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，1周左右即可消退，不需中断治疗。偶见严重反应，包括骨髓抑制(再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少)、肝损害等。

苯巴比妥和扑米酮

【药理作用】苯巴比妥(phenobarbital)的中枢抑制作用在镇定催眠药中已作详细介绍。近发现，苯巴比妥的作用与苯妥英钠相似，也抑制Na+内流和K+外流，但需较高浓度。对异常神经元也有抑制作用，可抑制其异常放电和冲动扩散。

扑米酮(primidone，扑痫酮)在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。一般认为此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础。但也有报道认为扑米酮本身的抗癫痫机制更像苯妥英钠，具有独立的抗癫痫作用。

【临床应用】苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫(包括癫痫持续状态)均有效。但因其中枢抑制作用明显，一般不作为首选药，仅癫痫持续状态时常用以静脉注射治疗。但临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。

扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥;但对复杂部分发作的疗效比卡巴西平和苯妥英钠要差。

【不良反应】常见为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。

乙琥胺

【临床应用】乙琥胺(ethosuximide)只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮，但不良反应较少，至今仍是治疗小发作的常用药。对其他型癫痫无效。

【不良反应】常见有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

丙戊酸钠

丙戊酸钠(sodium valproate)又名德巴金，化学名称为2－丙基戊酸钠。

【临床应用】对各种类型的癫痫发作都有一定疗效。对失神小发作的疗效优于乙琥胺，但因其有肝毒性，故临床选用乙琥胺较多。丙戊酸钠对全身性肌强直阵挛性发作也有效，但不及苯妥英钠和卡马西平。对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时也能奏效。

【药理作用】丙戊酸钠抗癫痫作用与抑制电压敏感性Na+通道有关，也有认为它能抑制GABA代谢酶。使脑内GABA积聚。

【体内过程】丙戊酸钠口服吸收良好，生物利用度有80%以上。它能显著提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药总浓度和游离浓度。而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痫作用。

【不良反应】丙戊酸钠的不良反应较轻。偶见有肝损害，表现为天门冬氨酸氨基转氨酶升高，少数有肝炎发生，个别肝功能衰竭而死。2岁以下儿童多药合用时容易发生致死性肝损害，10岁以上儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用。

苯二氮类

苯二氮 类用于癫痫治疗者有地西泮(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、硝西泮(nitrazepam)和氯巴占(clobazam)。

【临床应用】

1．地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射(1mg/min)。

2．硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。

3．氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。

【不良反应】苯二氮 类主要不良反应是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。

为便于掌握和应用，可将以上抗癫痫药物总结于表9－2。

表9－2　抗癫痫药总结表

临床用药原则

1．根据发作类型选药　①全身性发作常选用苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥;②失神性发作首选乙琥胺，次选氯硝西泮或丙戊酸钠;③单纯部分性发作首选卡马西平、次选苯妥英钠;④复杂部分性发作选用苯妥英钠、卡马西平或加用扑米酮;⑤肌阵挛发作首选丙戊酸钠，次选氯硝西泮;⑥婴儿痉挛可用氯硝西泮;⑦对混合性癫痫宜联合或选用广谱抗癫痫药;⑧癫痫持续状态是危急急症，首选地西泮5～10mg静脉缓慢注射。

2．治疗方案个体化

(1)在剂量方面，抗癫痫药有效剂量个体差异较大，应从小剂量开始逐渐增加剂量，以发作控制且不引起严重不良反应为宜。有些药物需经数日才能达到有效稳态血药浓度，故增加剂量不宜过急，一般每隔一周调整一次剂量。

(2)在用法上，治疗初期，一般用一种药物，如治疗不佳时可联合用药。换药时应采取过渡方式，即在原药基础上加用其他药，待后者生效后再逐步撤掉原药，否则可使发作加剧甚至诱发癫痫持续状态。若需两种或三种药物合用，应适当调整剂量。

3．坚持长期用药　用药时间一般应持续至完全无发作达3～4年之久，然后逐渐减量停药，大发作减药量过程至少1年，小发作6个月，有些病例需要终生服药。用药期间应定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，以便及时发现毒性反应，有条件者监测血药浓度。

第二节　常用抗惊厥药

惊厥系由各种原因引起的中枢神经的过度兴奋，症状表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。

常用抗惊厥药如巴比妥类、水合氯醛和地西泮等已在镇静催眠药和抗癫痫药章中介绍，本节只讨论硫酸镁。

硫酸镁

【药理作用和临床应用】神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。与此同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。硫酸镁(magnesium sulfate，硫苦、泻盐)对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用。过量时，引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射氯化钙，可立即消除Mg2+的作用。硫酸镁口服不易吸收，有致泻和利胆作用(见本书消化系统用药)。

制剂及用法

苯妥英钠(phenytoin sodium)　0．3～0．6 g/次，分2～3次，或于晚上一次顿服。极量:0．3 g/次，0．6 g/d。癫痫持续状态:若患者未用过苯妥英钠，可用0．25～0．5 g，加5%葡萄糖20～40ml，在6～10min内缓慢静脉注射。

卡马西平(carbamazepine，酰胺咪嗪)　开始剂量100mg，2次/d，以后逐渐增至600～900mg/d或8～10mg/(kg·d)，分次服用。用于抗癫痫时，剂量可偏大。用于三叉神经痛等症时，剂量一般宜小，每日1．2 g，常不能耐受。

扑米酮(primidone，扑痫酮)开始0．06 g，3次/d;渐增至0．25 g，3次/d。每日总量不超过1．5 g。

乙琥胺(ethosuximide)儿童15～35mg/(kg·d);成人0．5 g，2～3次/d。

丙戊酸钠(sodium valproate)儿童15～60mg/(kg·d);成人0．6～1．8 g/d，分3次服。

氯硝西泮(clonazepam，氯硝安定)起始儿童0．01～0．03mg/(kg·d);成人不超过1．5mg/d，分3次服。以后儿童每3 d加0．25～0．5mg/d;成人加0．5～1mg/d。最大耐受量:儿童0．2mg/(kg·d);成人20mg/d。

硝西泮(nitrazepam，硝基安定)用于婴儿痉挛和不典型小发作，0．5～1．0mg/(kg·d)。

地西泮(diazepam，安定)用于癫痫持续状态，5～10mg静脉注射，间隔10～15min一次，最大量可至30mg，注射速度以下超过5mg/min为宜。必要时在2～4 h内重复上述方案。亦可静脉滴入，至发作停止。

硫酸镁(magnesium sulfate) 1．25～2．5 g/次，肌内注射或静脉滴注。静脉滴注时以5%葡萄糖注射液将硫酸镁稀释成1%浓度进行滴注，直至惊厥停止。使用时宜备有氯化钙或葡萄糖酸钙注射液，以备万一过量时作静脉注射对抗之。

(刘秀娟)