第八章　镇静催眠药

镇静催眠药(sedative－hypnotics)是一类中枢神经系统抑制药，能够产生镇静和近似生理性睡眠的作用。这类药物随着剂量的增加依次产生镇静、催眠、抗惊厥和抗癫痫作用。

该类药物按化学结构可分为三类:①苯二氮 类;②巴比妥类;③其他镇静催眠药。传统的镇静催眠药巴比妥类对中枢神经系统的抑制作用呈剂量依赖性，中毒量可致呼吸麻痹而死亡，目前主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。而苯二氮 类由于有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹，目前临床上几乎已完全取代巴比妥类用于镇静、催眠。

第一节苯二氮 类

苯二氮 类(benzodiazepines)基本化学结构相似，多为1，4－苯并二氮 的衍生物，种类很多。根据半衰期(t1/2)长短可分为长、中、短效三类。现以地西泮为例介绍本类药物，其他临床常用的苯二氮 类药物及其特点见表8－1。

表8－1　常用苯二氮类药物特点及作用

地西泮

地西泮(diazepam，安定)为苯二氮 类的代表药物，也是本类药物中在临床上应用最广的药物。

【体内过程】口服吸收完全，血药浓度约在30～90min达高峰。肌内注射后吸收缓慢而不规则，静脉注射后数分钟即可显效。血浆蛋白结合率较高，成人约为98%，胎儿及新生儿蛋白结合率较低。地西泮主要在肝药酶作用下转化为活性代谢产物，最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排出。肝病患者的起始用量应为常规用量的1/3，否则易发生蓄积中毒。地西泮可通过胎盘进入胎儿体内，孕妇慎用。

【作用与用途】

1．抗焦虑　小于镇静剂量即能改善患者焦虑、紧张不安、恐惧、失眠等症状，其机制可能与地西泮选择性作用于边缘系统的BZ受体有关。地西泮可用于治疗各种原因引起的焦虑症状，是临床常用的抗焦虑药。

2．镇静、催眠　随着剂量增大，地西泮有镇静、催眠作用，可明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。与巴比妥类药物相比，该类药物有以下优点:①几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物的代谢;②安全范围大，对呼吸影响小，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹，治疗指数高;③停药后反跳性快波睡眠延长较巴比妥类轻，即减少噩梦发生;④依赖性、戒断症状较轻。

3．抗惊厥、抗癫痫　抗惊厥作用较强，对于破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热引起的惊厥均有较好的疗效。其作用机制为:制止病灶异常放电向皮层及皮层下扩散，从而终止及减少惊厥的发作。静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。对其他类型的癫痫，氯硝西泮和硝西泮疗效较好。

4．中枢性肌肉松弛　有较强的降低肌张力作用和肌松作用，其作用机制可能与抑制脊髓多突触反射有关。临床上主要用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直;也可缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。

5．其他　在麻醉前给药可减少麻醉药用量，缓和病人紧张恐惧情绪，且静脉注射可导致暂时性记忆缺失，使病人对术中不良刺激不复记忆。此外，还可用于电击复律及各种内窥镜检查前用药。

【作用机制】苯二氮 类药物的作用机制与加强中枢γ－氨基丁酸(GABA)能神经对中枢的抑制作用有关。

GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，其受体有三个亚型，即GABAA、GABAB、GABAC。GABAA型受体是脑内主要的GABA受体，为大分子复合体，也是配体－门控性Cl－通道。在Cl－通道周围有5个结合位点，分别是GABA、苯二氮 类、巴比妥类、印防己霉素和神经甾体结合位点。苯二氮 类能促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl－通道开放频率，使更多的Cl－内流，膜超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触后神经元兴奋。

【不良反应】地西泮毒性小，安全范围大。治疗剂量下常见不良反应为嗜睡、疲倦、头晕、乏力、、记忆力下降等，用药期间不得从事高空作业、驾驶汽车、操纵机器等。长期服用可产生耐受性、依赖性和成瘾性，停药出现反跳和戒断症状，如失眠、焦虑、兴奋不安、震颤、惊厥等，但较巴比妥类药物轻。

第二节　巴比妥类

巴比妥类(barbiturates)是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身无药理活性，当其C5上的氢被不同的化学基团取代时，即成为具有镇静、催眠等作用的一类中枢抑制药。根据作用维持时间长短分为长效、中效、短效和超短效四类。见表8－2。

表8－2　常用巴比妥类药物特点及作用

【体内过程】口服或注射后药物均易被吸收，分布于全身组织和体液中，易透过胎盘进入胎儿体内。进入脑组织的速度与其自身的脂溶性有关，脂溶性高的药物如硫喷妥钠易通过血脑屏障，静脉注射后很快发挥作用，起效快，作用维持时间短;脂溶性低的药物如苯巴比妥起效慢，作用维持时间较久。该类药物在体内有两种清除方式，脂溶性高的药物如硫喷妥钠、司可巴比妥主要在肝脏中代谢失活，脂溶性低的苯巴比妥主要经肾排出。

【作用与用途】巴比妥类药物对中枢神经系统有普遍性抑制作用，随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量则引起延脑呼吸中枢抑制、麻痹而致死。

1．镇静、催眠　小剂量可产生镇静作用，缓解焦虑、烦躁不安的状态。剂量加大产生催眠作用，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间。但由于停药会导致快波睡眠时相反跳性延长，患者停药困难，以致继续用药而产生耐受性、依赖性，故已不作为镇静催眠药常规使用。

2．抗惊厥　巴比妥类药物有较强的抗惊厥作用，临床主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑出血及药物中毒等引起的惊厥。一般采用肌内注射苯巴比妥钠，对于危重患者可静脉注射奏效迅速的异戊巴比妥钠盐。

3．抗癫痫　苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。

4．静脉麻醉及麻醉前给药　硫喷妥钠静脉注射用于麻醉和诱导麻醉。

【作用机制】巴比妥类药物可激活GABAA受体，延长Cl－通道开放时间而增加Cl－内流，产生抑制效应。此外，在麻醉剂量时巴比妥类药物可抑制电压依赖性Na+和K+通道，抑制神经元高频放电，在无GABA时也能直接增加Cl－内流。

【不良反应】

1．后遗效应　服用催眠剂量巴比妥类药物次晨可出现困倦、头昏、嗜睡、精神不振等后遗效应，中等剂量还可轻度抑制呼吸中枢。

2．耐受性和依赖性　长期应用巴比妥类药物可使肝脏药物代谢酶活性增高，加速巴比妥类药物代谢，从而产生耐受性;同时长期应用可产生依赖性，一旦停药，可出现戒断症状，表现为兴奋、焦虑、震颤，甚至惊厥。

3．急性中毒　出现在大剂量服用或静脉注射过快时，主要表现为深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降、体温降低等症状，患者多死于呼吸衰竭。

4．其他　少数人用药后出现过敏反应，如皮疹、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、发热、粒细胞减少等反应。

第三节　其他镇静催眠药

水合氯醛

水合氯醛(chloral hydrate)是经典催眠药，常用10%口服液，约15min起效，作用维持6～8 h。临床主要用于失眠症的治疗，尤其用于顽固性失眠及其他药物疗效不佳者;大剂量有抗惊厥作用，可治疗子痫、破伤风、小儿高热所致惊厥。

水合氯醛对胃肠道刺激性强，胃炎及消化道溃疡患者禁用。过量可损害肝、肾功能，抑制心脏，故严重心、肝、肾病患者禁用。久用可产生耐受性及依赖性。

甲丙氨酯

甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通)口服吸收好，2～3 h血 浓度达高峰。体内分布较均匀。

主要在肝脏代谢，由肾排泄。目前临床上主要用于神经官能症的紧张、焦虑状态、轻度失眠及破伤风所致肌肉紧张状态。常见副作用为嗜睡、便秘，偶见中毒性肝炎及粒细胞减少症，长期大量服用可产生耐受性并成瘾。

格鲁米特

格鲁米特(glutethimide，导眠能)催眠作用出现快，服药后半小时即能入睡，能维持睡眠时间4～8 h。用于神经性失眠、夜间易醒及麻醉前给药。偶见恶心、头痛、皮疹等不良反应，久用也能成瘾。

制剂与用法

地西泮(diazepam)片剂:2．5mg、5mg。抗焦虑、镇静:2．5～5mg/次，3次/d。抗癫痫:5～10mg/次，3 次/d。癫痫持续状态:5～20mg/次，缓慢静脉注射。心脏电复律:每2～3min静脉注射5mg，至出现嗜睡、语言含糊或入睡。

氟西泮(flurazepam)胶囊剂:15mg。催眠:15～30mg/次，睡前服。

硝西泮(nitrazepam)片剂:5mg。催眠:5～10mg/次，睡前服。抗癫痫:5～15mg/d，3次/d。

氯氮(clorazepate)　片剂:5mg、10mg。抗焦虑、镇静:5～10mg/次，3次/d。催眠:10～20mg/次，睡前服。

奥沙西泮(oxazepam)片剂:15mg、30mg。15～30mg/次，2～3次/d。

艾司唑仑(estazolam)片剂:1mg、2mg。镇静:1～2mg/次，3次/d。催眠:5～10mg/次，睡前服。抗癫痫: 2～4mg/d，3次/d。麻醉前给药:2～4mg/次，术前1 h服。

三唑仑(triazolam)片剂:0．25mg、0．50mg。催眠:025～0．50mg/次，睡前服。

苯巴比妥(phenobarbitone)片剂:10mg、15mg、30mg或100mg。镇静:15～30mg/次，2～3次/d。催眠: 60～100mg/次，睡前服。抗癫痫:大发作从小剂量开始，15～30mg/次，3次/d，最大剂量60mg/次，3次/d。抗惊厥:0．1～0．2 g/次，肌内注射。癫痫持续状态:0．1～0．2 g/次，缓慢静脉注射。

苯巴比妥钠(phenobarbital sodium)粉针剂:0．1 g。抗惊厥:0．1～0．2 g/次，肌内注射。癫痫持续状态: 0．1～0．2 g/次，缓慢静脉注射。

异戊巴比妥(amobarbital)片剂:0．1 g。催眠:0．1～0．2 g/次，睡前服。

司可巴比妥(secobarbital)胶囊剂:0．1 g。催眠:0．1～0．2 g/次，睡前服。麻醉前给药:0．2～0．3 g/次。

硫喷妥钠(penthiobarbital sodium)粉针剂:0．5 g、1 g。临用前配成1．25%～2．5%溶液，缓慢静脉注射。极量:1 g/次。

水合氯醛(chloral hydrate)溶液剂:10mg/100ml。催眠:5～10ml/次，睡前服。抗惊厥:10～20ml/次，灌肠。

甲丙氨酯(meprobamate)　片剂:0．2 g。镇静、抗焦虑:0．2～0．4 g/次，3次/d。催眠:0．4～0．8 g/次，睡前服。

格鲁米特(glutethimide)片剂:0．25 g。催眠:0．25～0．5 g/次，睡前服。

(陈　洁)