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胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)又称拟胆碱药，是一类与胆碱受体结合，并激动其受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用的药物。按其对不同胆碱受体亚型的选择性可分为三类: ①M、N胆碱受体激动药;②M胆碱受体激动药;③N胆碱受体激动药。按作用机理不同，本类药可分为两类:①直接拟胆碱药(能直接激动胆碱受体);②间接拟胆碱药(胆碱酯酶抑制药)。

匹鲁卡品(pilocarpine)又名毛果芸香碱，是从毛果芸香属(pilocarpus)植物中提取的生物碱，其水溶液稳定，也能人工合成。

【药理作用】能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。

1．影响眼睛　滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用

(1)缩瞳　虹膜内有两种平滑肌:一种是瞳孔括约肌(环状肌、缩瞳肌)，受动眼神经的副交感神经纤维(胆碱能神经)支配，存在M胆碱受体，兴奋时瞳孔括约肌向中心方向收缩，瞳孔缩小;另一种是瞳孔开大肌(辐射肌、扩瞳肌)，受去甲肾上腺素能神经支配，存在α受体，兴奋时瞳孔开大肌向外周方向收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。见图3－1。

上:胆碱受体阻断药的作用　下:胆碱受体激动药的作用，箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向

(2)降低眼内压　房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，再经小梁网(滤帘)流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。如果房水循环与血液循环不畅通，眼内压必然升高(图3－1、图3－2)。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。

(3)调节痉挛　使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为调节。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带(悬韧带)向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状肌和辐射状肌两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经(动眼神经)支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌M受体兴奋，向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上;故看近物清楚，看远物模糊。拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。见图3－2。

睫状肌的辐射状肌纤维受去甲肾上腺素能神经支配，但这在眼睛调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响调节。

2．影响腺体　本药被吸收后能激动腺体的M胆碱受体，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。

【临床应用】其吸收作用除用于抗胆碱药阿托品等中毒的抢救外，其他应用价值不大。临床上主要局部用于治疗青光眼。滴眼后易透过角膜进入眼房，作用迅速，10min后出现作用，半小时达高峰。与毒扁豆碱比较，毛果芸香碱作用温和而短暂，故用药间隔时间宜短，水溶液比较稳定。吸收后的不良反应主要由其M胆碱作用所致，可用阿托品对抗。

1．青光眼　眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。青光眼分为闭角型和开角型青光眼两种。

(1)闭角型青光眼(急性或慢性充血性青光眼)患者前房角狭窄，眼内压增高。毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。

(2)开角型青光眼(慢性单纯性青光眼)无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。应用毛果芸香碱，通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。

常用1%～2%溶液滴眼，用后30～40min缩瞳作用达高峰，降低眼内压作用可维持4～8 h，调节痉挛作用在2 h左右消失。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。

2．虹膜炎　与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。

3．拮抗扩瞳作用　用扩瞳药扩瞳或睫状肌麻痹检查功能完毕后，为了较快消除扩瞳作用，可用1%的毛果芸香碱解之。

氨甲酰甲胆碱(carbamylmethylcholine)又名乌拉胆碱(urecholine)，为M受体激动药，对胃肠道及膀胱平滑肌作用的选择性最高。临床采用口服给药或皮下注射，用于手术后腹气胀和尿潴留。

毒蕈碱(muscarrne)是从捕绳草中提取的生物碱，为经典的M受体激动药。不作为临床用药，仅作为供科研的工具药用。

食用捕绳草不会使人中毒，因其含毒蕈碱成分很低。但在丝伞菌属和杯伞菌属中含有很高的毒蕈碱成分。若食用这些菌属会发生的中毒症状有:流诞、恶心、呕吐、流泪、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降与休克。可选用阿托品治疗。

本药物的作用与乙酰胆碱相似，对M胆碱受体和对N1受体与骨骼肌的N2受体均有作用，因此，又称为完全拟胆碱药。代表药物有:

乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)位于机体中枢和外周，均能特异地作用于各类胆碱受体。其特点是能迅速被胆碱酯酶破坏，作用选择性不强，副作用多，因此，无临床应用价值，仅作教学与科研的工具药用。

氨甲酰胆碱(carbamychocline)又称苄巴可(carbachol)，作用与Ach完全相似，不易被胆碱酯酶破坏，作用较Ach持久。对胃肠、泌尿道平滑肌兴奋作用较强，用于手术后腹气胀，尿潴留。由于作用选择性低，不良反应多，除局部用可治疗青光眼外，已不作为全身用药了。

烟碱(nicotine)又名尼古丁，是烟草中的主要成分，是N受体激动药的代表。其作用性质与剂量有关，小剂量激动N1、N2受体;大剂量则阻断其受体。此外，对中枢神经系统也有作用。如果长期吸烟与许多疾病如癌症、冠心病、溃疡病、中枢神经系统疾患和呼吸系统疾病的发生关系密切。此外，吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质，易被他人吸入，危害别人。故对吸烟者应劝其戒烟。因此，烟碱作用广泛而复杂，会导致人发生急性或慢性毒性，无临床应用价值，仅有毒理学意义，仅作为科研工具药使用。

间接激动胆碱受体药，又称为抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶(cholinesterase)是一种水解乙酰胆碱(Ach)的特殊酶。抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，使M、N受体兴奋表现M及N样作用。

抗胆碱酯酶药可分为两类:一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等;另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

新斯的明(neostigmine，prostigmine)是人工合成品。

【体内过程】化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。

【药理作用】新斯的明能可逆地抗胆碱酯酶，表现完全拟胆碱作用，其特点为:对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用;而对骨骼肌的兴奋作用最强，因为它除抑制胆碱酯酶而发挥作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体，以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。

【作用机制】新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。其结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复。见图3－3。

1．重症肌无力　为神经肌肉接头传递障碍导致的慢性病，这是一种自身免疫性疾病。主要症状是骨骼肌呈现进行性的无力，表现为眼睑下垂、咀嚼和吞咽困难、肢体无力，严重者出现呼吸困难。皮下或肌内注射新斯的明后，约经15min即可使症状减轻，约维持2～4 h。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，如疗效不够满意时，可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。

2．腹气胀和尿潴留　新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。

3．阵发性室上性心动过速　在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。

4．肌松药的解毒　可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。

【不良反应】副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动、心动过缓等“胆碱能危象”症状，其M样可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。

其他易逆性抗胆碱酯酶药:

吡啶斯的明(pyridostigmine)作用较新斯的明稍弱，副作用也较少。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。

安贝氯铵(ambenonium，酶抑宁，mytelase)的抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。

毒扁豆碱(physostigmine)又名依色林(eserine)，是从非洲出产的毒扁豆(phsostigma venenosum)种子中提出的生物碱，现已能人工合成。水溶液不稳定，滴眼剂应以pH 4～5的缓冲液配制，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大，应保存在棕色瓶内，为叔胺类化合物，易通过黏膜吸收，口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0．005%溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5min即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持1～2 d，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。

加兰他敏(galanthamine)也是可逆性抗胆碱酯酶药，体外抗胆碱酯酶效价约为毒扁豆碱的1/10。可用于重症肌无力，但疗效较差，也用于脊髓前角灰白质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗。

有机磷酸酯类(organophosphate)与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion)、敌敌畏(DDVP)和内吸磷(E1059)等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。

【化学结构】有机磷酸酯类的基本化学结构见图3－4，R和R'多是烷基，如CH3、C2 H5、C3 H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

【毒性作用机制】有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。见图3－4。结果，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等待新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，这一恢复过程需15～30 d。因此一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。

【中毒途径】有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发，因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。

【急性毒性】本类药物与胆碱酯结合，阻扰乙酰胆碱的消除，且乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。

(1)眼　瞳孔缩小，严重中毒者几乎都出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛。

(2)腺体　分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫、大汗淋漓。

(3)呼吸系统　支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

(4)胃肠道　由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道黏膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

(5)泌尿系统　严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

(6)心血管系统　M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

2．N样症状　交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势;因此，结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身;严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

3．中枢症状　有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐;进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

【慢性毒性】多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。

(有机磷酸脂类中毒对症与对因解救药，将在第四十四章解毒药中叙述)

硝酸毛果芸香碱(pilocarpine nitrate)　滴眼液或眼膏:1%～2%。按需要决定滴眼次数。晚上可用眼药膏。

氨甲酰甲胆碱(carbamylmethylcholine)片剂:5mg、10mg、25mg，10～20mg/次，3次/d。注射剂:5mg/ml，皮下注射。

甲基硫酸新斯的明(neostigminemethylsulfate)注射剂:0．5mg/ml，皮下或肌内注射，0．25～1．0mg/次，1～3次/d。极量:1mg/次。

氢溴酸加兰他敏(gallanthamine hydrobromide)片剂:5mg，口服，10mg/次，3次/d。注射剂:1mg/ml、2．5 mg/ml、5mg/ml，肌内或皮下注射，2．5～10mg/次，1次/d。

水杨酸毒扁豆碱(physostigmine salicylate)滴眼液或眼膏:0．25%，4h/次，或按需要决定滴眼次数。溶液变红色后不可用。注射剂:0．5mg/ml、1mg/m l。

氨贝氯铵(ambenonium chloride)片剂:5mg、10mg、25mg，口服，5～25mg/次，3～4次/d。

溴化吡啶新斯的明(pyridostigmini bromideum)片剂:60mg/片，60mg/次，3次/d。