第二章　传出神经系统药理概论

作用于传出神经系统的药物，其药理作用或者与传出神经的功能相似，或者对抗传出神经的功能。因此，要学习和掌握好作用于传出神经系统的药物，必须充分了解传出神经系统的解剖与生理。

一、传出神经分类

(一)按解剖学分类

传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统。植物神经系统(vegetative nervous system)也称自主神经系统(autonomic nervous system)，主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器;运动神经系统则支配骨骼肌。

植物神经自中枢神经系统发出后，都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到效应器(effector)。因此，植物神经有节前纤维和节后纤维之分。

运动神经自中枢发出后，中途不更换神经元，直接达到骨骼肌，因此，运动神经无节前和节后纤维之分。见图2－1。

图2－1　传出神经分类模式图

—胆碱能神经　…去甲肾上腺素能神经　■乙酰胆碱　▲去甲肾上腺素

(二)按递质分类

一般都根据所释放递质的不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经两大类。

1．胆碱能神经(cholinergic nerve)是指能合成乙酰胆碱，兴奋时从神经末梢释放乙酰胆碱的神经。

能释放乙酰胆碱的神经有:①全部交感神经和副交感神经的节前纤维;②运动神经;③全部副交感神经的节后纤维;④极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。

2．去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)是指能合成去甲肾上腺素(NA)，兴奋时能释放去甲肾上腺素的神经。

几乎全部交感神经节后纤维都属此类。

二、传出神经系统的递质及受体

当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称之为递质(transmitter)。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体(receptor)，发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用。

(一)传出神经系统的递质

1．递质学说的发展　1921年Loewi通过动物实验证明递质的存在。实验是用两个离体蛙心进行，当刺激甲蛙心的迷走交感神经干以引起迷走神经兴奋时，甲蛙心受到抑制。这时将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，则乙蛙心也表现出抑制。这就说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必定释出一种抑制性物质，才能使乙蛙心也受到抑制。后来证明这种物质就是乙酰胆碱。见图2－2。此后相继发现神经节中的节前纤维末梢和运动神经末梢兴奋时，都能释放乙酰胆碱。

20世纪40年代，通过von Euler的工作证明交感神经节后纤维的神经递质是去甲肾上腺素。至此，传出神经系统的化学传递学说才臻完善。

图2－2　证明迷走神经兴奋时释放递质的蛙心实验

2．传出神经突触的超微结构　传出神经细胞之间的交接处，或神经细胞和效应器细胞之间的交接处，称为突触。突触中神经末梢与效应器细胞或次一级神经元之间有一定的间隙，称突触间隙。传出神经末梢邻近间隙的细胞膜称为突触前膜;效应器或次一级神经元邻近间隙的细胞膜称为突触后膜。在运动神经与骨骼肌的接头处称终板，终板的突触后膜有许多皱褶，其中聚集着胆碱酯酶，能迅速水解已释放的乙酰胆碱。在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多的囊泡(vesicle)，囊泡内含有大量递质乙酰胆碱。见图2－3。

交感神经末梢有许多细微的神经纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体(varicosity)。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，一个膨体内囊泡的数目在1000个左右。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素。见图2－4。

图2－3　运动神经末梢的超微结构

图2－4　肾上腺素能神经元

3．递质的生物合成与贮存

(1)乙酰胆碱的生物合成　主要在胆碱能神经末梢进行，合成乙酰胆碱的基本物质有胆碱、胆碱乙酰化酶(choline acetylase)和乙酰辅酶A(acetyl coenzyme A)。胆碱乙酰化酶在细胞体内形成并沿轴突转运至末梢，乙酰辅酶A则在末梢线粒体内合成，须先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，再穿过线粒体膜进入胞质液中，然后在枸橼酸裂酶的催化下再形成乙酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。见图2－5。

(2)去甲肾上腺素的生物合成　其合成在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行，不过在此含量较少，愈到神经末梢，含量愈多，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍，合成去甲肾上腺素的基本物质是酪氨酸。酪氨酸从血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴(dopa)，再经多巴脱羧酶的催化，脱羧后生成多巴胺(dopamine)，后者进入囊泡中，经多巴胺β－羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。酪氨酸羟化酶对去甲肾上腺素的生物合成有反馈性调节作用。去甲肾上腺素形成后，与ATP的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中，并可避免被胞质液中的单胺氧化酶(MAO)所破坏。见图2－6。

图2－5　胆碱能神经递质的体内过程

图2－6　去甲肾上腺素能神经递质的体内过程

4．递质的释放　现认为当神经冲动到达末梢时，产生除极化，引起Ca2+内流，促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质、ATP和蛋白质等排出至突触间隙，这称为胞裂外排(exocytosis)。递质去甲肾上腺素或者乙酰胆碱均以胞裂外排这种方式释放，每一囊泡约含有1000～50000分子乙酰胆碱或约10 000分子去甲肾上腺素。骨骼肌或平滑肌细胞有自发性小终板电位(miniatuse end plate potential)或接头电位，冲动到达时，可有上百个囊泡同时外排，才引起动作电位和效应。

5．递质作用的消失

(1)乙酰胆碱作用的消失　乙酰胆碱释放后一至数毫秒之内，主要被神经突触部位的胆碱酯酶水解。

(2)去甲肾上腺素的消失　主要靠突触前膜将其主动摄取入神经末梢内而使作用消失，这种摄取称为摄取1。摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶(mono－amine oxidase，MAO)破坏。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol－O－methyltransferase，COMT)和MAO所破坏;因此摄取1可称为摄取－贮存型，摄取2可称为摄取代谢型。此外，尚有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏。

(二)传出神经系统的受体

1．胆碱受体的命名与分类　常根据能与之选择性地相结合的递质或药物而定。因此，传

出神经系统的分类为胆碱受体和肾上腺素受体两类。能与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体(cholinoceptor)。由于在早期的研究中，发现位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体，对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱(muscarine)型胆碱受体(简称为M胆碱受体)。位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感，故这些部位的受体称为烟碱(nicotine)型胆碱受体(简称为N胆碱受体)，也可将前者称为N1受体，后者称为N2受体。近年发现M胆碱受体也有M1受体、M2受体和M3受体之分。M1受体主要分布于神经节细胞和腺体细胞;M2受体主要分布于心脏;M3受体主要分布于平滑肌和腺体细胞。哌仑西平能选择性阻断M1受体，而对M2和M3受体的亲和力较低，阿托品对这三种M受体选择性低都能阻断。

2．肾上腺受体　能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体(adrenoceptor)。肾上腺素受体又可分为α肾上腺素受体(α受体)和β肾上腺素受体(β受体)。而α受体又分为α1受体和α2受体两种亚型，将突触后膜α受体命名为α1受体，突触前膜受体命名为α2受体。α2受体激动时递质释放减少，这是一种递质释放的自身调节机制。β受体又分为β1受体和β2受体两种亚型。例如，心脏的β受体主要为β1受体，支气管和血管平滑肌的β受体主要为β2受体。

三、传出神经系统的生理功能

传出神经系统药物种类繁多，但它们药理作用的共性是影响传出神经系统的功能，或是拟似药，或是拮抗药。熟悉两大类传出神经即胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的生理功能，再结合各药的特性，自易掌握每个药物的药理作用。

多数器官都接受上述两大类传出神经的双重支配。去甲肾上腺素能神经兴奋时(相当于递质去甲肾上腺素的作用)，可见心脏兴奋、皮肤黏膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能变化，有利于机体适应环境的急骤变化。胆碱能神经兴奋时(相当于递质乙酰胆碱作用)，节前与节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，基本上表现与上述相反的作用，有利于机体进行休整和积蓄能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加。见表2－1。

表2－1　传出神经的受体效应表

①心肌也具α和β2受体;人的心肌β1受体与β2受体之比约为80∶20。②肾脏和肠系膜血管尚有多巴胺受体，激动时血管舒张。③虽也有α受体，但在整体动物，由于自身调节机制而表现为舒张。④无生理意义。⑤消化道神经丛副交感神经节前纤维末梢可能有α受体，激动时抑制乙酰胆碱的释放，产生抑制效应。⑥雌激素占优势时，可致收缩。⑦不同动物，受体亚型各异。⑧黑体字表示占优势。

*许多组织都有不同型的受体共存，本表所列是在各组织中占多数的主要受体。

人体内的生理调节是在对立统一规律下进行的。在同一器官上，胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的作用大多是互相对抗的，但在中枢神经系统的调节下，它们的功能既是对立的，又是统一的。

近年来，在受体水平的研究中，也发现胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的功能并非截然分割，而是互相调节和互相制约的。例如，有些去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经突触前膜可能兼具抑制性的α受体和M受体，即受其本身所释放递质的反馈性调节，也受其生理拮抗性神经元所释放的递质的控制。

四、传出神经系统药物作用机制

(一)直接作用于受体

许多传出神经系统药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合。结合后，如果产生与递质相似的作用，激动药又称拟似药。如果结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反，却能妨碍递质与受体的结合，从而阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，就称为阻断药(blocker)，又可称拮抗药。

这类药物品种很多，也较常用。由于胆碱受体分为M和N两型，肾上腺素受体也有α和β两型。因此，选择性地作用于不同型受体的激动药和阻断药也具有相应的分类。

(二)影响递质

1．影响递质的生物合成　直接影响递质生物合成的药物较少，且无临床应用价值，仅作药理学研究的工具药。

2．影响递质的转化　如乙酰胆碱的灭活主要是被胆碱酯酶水解。因此，抗胆碱酯酶药就能妨碍乙酰胆碱的水解，提高其浓度，产生效应。

去甲肾上腺素作用的消失与乙酰胆碱不同，它主要靠突触前膜的摄取，因此，现有的MAO抑制药或COMT抑制药并不能成为理想的外周拟肾上腺素药。

3．影响递质的转运和贮存　药物可通过促进递质的释放而发挥递质样作用。例如，麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放，氨甲酰胆碱促进乙酰胆碱的释放而发挥作用，虽然它们同时尚有直接与受体结合的作用。

药物也可通过影响递质在神经末梢的贮存而发挥作用。例如，利血平抑制神经末梢囊泡对去甲肾上腺素的摄取，使囊泡内去甲肾上腺素逐渐减少以至耗竭，从而表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。

五、传出神经系统药物分类

传出神经系统药物可按其作用性质(激动受体或阻断受体)和对不同类型受体的选择性进行分类如图2－7。也可将影响胆碱酯酶的药单列一类。

图2－7　常用传出神经系统药物的分类

(郭　华)