第三节　细胞能量代谢与医学

近十多年来，人们发现线粒体除了能量转换功能之外，还有其他多种极为重要的生理功能，包括生成活性氧自由基、调节细胞的氧化还原电势和信号转导、调控细胞凋亡和某些基因的表达等。由于线粒体在细胞凋亡中的关键性作用，因此线粒体又被称为“细胞生存和死亡之马达”。目前，线粒体的研究已深入生物的发育、代谢、衰老、疾病、肿瘤，以及进化、遗传等众多重要领域，成为当前生命科学和分子医学中最活跃的新前沿之一。

线粒体的生物医学意义如此重要的原因在于:每一个人类细胞中带有数百个线粒体，每个线粒体中又含有若干个mtDNA分子。线粒体通过合成ATP而为细胞提供能量，调节细胞质的氧化还原(redox)状态，也是细胞内氧自由基产生的主要来源，后者则与细胞的许多生命活动有关。因此维持线粒体结构与功能的正常，对于细胞的生命活动至关重要。而在特定条件下线粒体与疾病的发生有着密切的关系，一方面，疾病状态下线粒体作为细胞病变的一部分，是疾病在细胞水平上的一种表现形式;另一方面，线粒体作为疾病发生的主要动因，是疾病发生的关键，主要表现为mtDNA突变导致细胞结构和功能异常。

一、疾病过程中的线粒体变化

线粒体是细胞病变、损伤时最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。疾病甚至一些外界环境因素的影响可直接造成线粒体形态、结构的改变。例如，在有害物质渗入(中毒)、病毒入侵(感染)等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体;缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等;坏血病患者的病变组织中有时也可见2～3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球。

疾病和环境因素导致的线粒体形态、结构的改变往往会致使其出现严重的功能异常。如一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡;如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变;氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡;随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等。

线粒体作为细胞氧化供能的中心，形态、结构和功能发生异常时，使代谢出现紊乱，导致疾病发生。临床上常见的甲状腺功能亢进症就是因患者甲状腺组织产生的甲状腺素增多使患者代谢率升高所致。目前认为，甲状腺素能活化细胞膜的Na⁺，K⁺-ATP酶，使ATP分解为ADP和Pi的速度增快。由于ADP进入线粒体的数量增加，氧化磷酸化偶联作用加强，底物氧化增快，结果耗氧量及产热皆被提高。

二、线粒体疾病

线粒体含有自身独特的环状DNA，但其DNA是裸露的，易发生突变且很少能修复;同时线粒体功能的完善还依赖于细胞核和细胞质的协调。当突变线粒体DNA进行异常复制时，机体的免疫系统并不能对此予以识别和阻止，于是细胞为了将突变的线粒体迅速分散到子细胞中去，即以加快分裂的方式对抗这种状态，以减轻对细胞的损害，但持续的损害将最终导致疾病的发生。

线粒体疾病(mitochondrial disorder)是指病变发生在细胞的线粒体内，是线粒体基因组(mtDNA)和(或)核基因组(nDNA)编码线粒体蛋白的基因变异导致线粒体结构和氧化磷酸化功能损伤而引起的疾病。

线粒体疾病主要影响神经、肌肉系统，所以有时也统称为线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy);但不同的疾病、同一疾病不同的个体都有不同的临床表现(表6-3)。

线粒体病通常表现为ATP能量减少、活性氧自由基增多和乳酸中毒等造成细胞损伤或细胞凋亡等。线粒体疾病可发生在身体某一部位或多个部位，形成多系统疾病。患者常有两种或更多病的综合表现，形成综合征。临床症状十分复杂多样和明显个体差异，这与线粒体遗传的异质性和在体内的特定分布有关。线粒体疾病独特的临床表现为肌无力运动不耐受、听力丧失、共济失调、症状突发(卒中)、学习障碍、白内障、心力衰竭、糖尿病和生长缓慢等。如果一个患者兼有3种以上的上述疾病，或累及多器官和多系统，很可能就是线粒体病。但由于它没有标志性诊断标准，尚需在临床上作出进一步测试和确诊。

表6-3　线粒体病类型和临床症状

线粒体疾病的治疗尚待突破。目前线粒体疾病治疗的基本内容包括:补充疗法、选择疗法和基因疗法。所谓补充疗法是给患者添加呼吸链所需的辅酶，目前运用较广泛的是辅酶Q(ubiquinone)。其在KSS、心肌病及其他呼吸链复合物缺陷的线粒体病的治疗中都有一定作用;同时在对缓解与衰老有关的氧化/抗氧化平衡异常也发挥了功效。另外，辅酶Q¹⁰、L-卡尼汀(肉毒碱)、抗坏血酸(维生素C)、2-甲基萘茶醌(维生素K³)和二氯乙酰酸也能暂时缓解部分线粒体病的症状;所谓选择疗法是选用一些能促进细胞排斥突变线粒体的药物对患者进行治疗以增加异质体细胞中正常线粒体的比例，从而将细胞的氧化磷酸化水平升高至阈值以上。一种可能的药物是氯霉素，作为ATP合酶的抑制剂，连续低剂量使用此药能促进对缺陷线粒体的排斥。所谓基因治疗是尝试将正常的线粒体基因转入患者体内以替代缺陷mtDNA发挥作用。现在认为有3种基因治疗方法可行，即胞质mtDNA表达法、线粒体转染法和异质性细胞正选择法。

尽管mtDNA的发现已经40余年，线粒体疾病的概念也早于1962年就已提出，但它在人类病理学方面的重要性于近年的研究中才变得越来越明显，mtDNA突变与疾病的报道也在不断增加，因而先后提出了线粒体遗传学(mitochondrial genetics)和线粒体医学(mitochondrial medicine)等新概念及新学科，用以开展以下几方面的应用及研究:一是对人类寻根或人类起源的研究;二是对衰老和肿瘤的研究;三是对心、神经肌肉疾病的关系研究。从而探讨线粒体与人类进化、疾病和衰老的关系，并指导临床上对疾病的诊治。

(潍坊医学院　高志芹　于文静)