第三节　G蛋白

一、G蛋白家族

在配体与受体结合后进而把细胞外信号转让细胞内信号时，有一类蛋白质分子发挥了重要的作用，即G蛋白(G protein)。G蛋白的全称为鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotidebinding protein)，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称，包括与受体偶联的多亚基G蛋白以及其他一些低相对分子质量单一多肽的G蛋白，这里讨论的G蛋白是指信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。G蛋白最早由Rodbell、Gilman等分离纯化，并予命名，他们也因此获得了1994年的诺贝尔奖。迄今为止，已发现了G蛋白家族中的若干成员，它们的共同特征是:①由α、β、γ3个不同的亚单位构成的异聚体;②具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶(GTPase)的活性，能将与之结合的GTP分解形成GDP;③其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白(effector protein)，使后者活化，实现了把细胞外的信号传递到细胞内的过程(图5-5)。

图5-5　受体、G蛋白、效应蛋白和细胞效应

在人体各组织中存在多种多样的G蛋白，有些G蛋白的功能和作用方式已经阐明，有些则知之甚少(表5-1)。G蛋白大概可分为3类:Gs家族、Gi家族和Gq家族。这一分类的基础是组成G蛋白α亚单位的结构与活性，对效应蛋白起激活作用的α亚单位为αs亚单位，由此亚单位构成的G蛋白则为Gs蛋白;对效应蛋白起抑制作用的α亚单位为αi亚单位，由此亚单位构成的G蛋白则为Gi蛋白。目前对Gq家族功能的了解尚不深入。

表5-1　G蛋白的化学与生物学特性

由表5-1可见，具有激活作用的α亚单位有αS1、αS2、αolf3种，它们均有激活腺苷酸环化酶的作用，其中αolf主要存在于嗅细胞中;具有抑制作用的α亚单位有αi1～3、αo1～2和αt1～2、αgust及αz等9种，其中αt1～2主要分布于视神经细胞中，而αgust则主要存在于味觉上皮细胞膜表面。这类G蛋白的激活往往具有抑制腺苷酸环化酶的作用，但也可直接作用于离子通道或激活磷脂酶C及磷酸二酯酶的活性。目前对Gq家族成员的功能尚不完全清楚。

虽然普遍的观点认为，组成G蛋白的β、γ亚单位在信号传递过程中的重要性不及α亚单位，但越来越多的证据显示，β、γ亚单位不仅是G蛋白实现其功能所必不可少的，而且对于调节G蛋白的活性具有重要的意义。迄今为止，已从基因角度分离到β1、β2、β3、β4 4个亚型和γ1、γ2、γ3、γ4、γ5、γ7 6个不同的亚型。

二、G蛋白的作用机制

在静息状态下，G蛋白以异三聚体的形式存在于细胞膜上，并与GDP相结合，而与受体则呈分离状态。当配体与相应的受体结合时，触发了受体蛋白分子发生空间构象的改变，从而与G蛋白α亚单位相接触，这导致α亚单位与鸟苷酸的亲和力发生改变，表现为与GDP的亲和力下降，与GTP的亲和力增加，故α亚单位转而与GTP结合。α亚单位与GTP的结合诱发了其本身的构象改变，这一方面使α亚单位与β、γ亚单位相分离，另一方面促使与GTP结合的α亚单位从受体上分离成为游离的α亚单位;这是G蛋白的功能状态，能调节细胞内效应蛋白的生物学活性，实现细胞内外的信号传递。当配体与受体结合的信号解除时，完成了信号传递作用的α亚单位同时具备了GTP酶的活性，能分解GTP释放磷酸根，生成GDP，这诱导了α亚单位的构象改变，使之与GDP的亲和力增强，并与效应蛋白分离。最后，α亚单位与β、γ亚单位结合恢复到静息状态下的G蛋白(图5-6)。

图5-6　G蛋白作用过程示意图

β亚单位的浓度调节着G蛋白的作用强度，β亚单位的浓度越高，越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体，因而G蛋白的作用越小;反之，β亚单位的浓度越低，越有利于α亚单位处于游离状态，因而G蛋白的作用也就越大。此外，一些研究显示β亚单位和γ亚单位复合体也可以调节某些效应蛋白的活性。

被G蛋白结合效应蛋白的种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型，包括前述的离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A²以及磷酸二酯酶等。一般认为以离子通道为效应蛋白的配体--受体作用(或G蛋白的效应)快速而短暂，而以酶分子为效应蛋白的配体-受体作用(或G蛋白的效应)缓慢而持久。