第二节　受　体

一、受体的基本概念

受体(receptor)是一种蛋白质，或存在于细胞膜上，或存在于细胞核内。它能接受外界的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，而对细胞的结构或功能产生影响。因此，受体是细胞或生物体对外界刺激产生特异性反应的基本因素之一。

受体概念的提出可追溯至19世纪末，Langley、Dale等科学家曾提出了一些特异性生理性反应的形成是通过一类称为受体类物质(receptive substance)来实现的。之后的数十年研究不仅证明了受体类物质的存在，而且证实了这类物质是蛋白质，并统称为受体。进入20世纪80年代以来，由于分子生物学理论的确立与技术的应用，使人们能够从基因的角度去认识受体在结构上的复杂性以及在功能上的特异性。在传统生理学或药理学意义上所谓的某一种受体，在基因水平上(或者在受体蛋白的一级结构上)却有多种不同的类型，而这种不同的分子类型与过去人们难以理解的受体复杂功能是密切相关的。随着研究的不断深入，受体的基因生物学会向人们揭示受体作用的精细机制。

受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质(如可诱导嗅觉和味觉的化学物质)及其他细胞外信号。这些不同的配体作用于不同的受体而产生生物学效应。然而，虽然不同的受体具有不同的配体结合能力，同一类型的受体在不同的功能区域时，其结合配体的能力也不完全相同。但总体而言，受体也有其一定的结构规律。根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞膜受体和细胞内受体。本章所述及的是细胞膜上的受体。即膜受体(membrane receptor)。

二、膜受体的结构和类型

(一)膜受体的化学成分和结构

膜受体的化学成分多为糖蛋白，也有糖脂和糖脂蛋白(为糖脂和糖蛋白的复合物)。它们占总蛋白量的1％～2％，故含量极微。膜受体糖蛋白为跨膜蛋白质，其多肽链可只有1次穿过膜，也可多次穿过膜。跨膜段一般由20多个氨基酸残基构成，以疏水氨基酸为主。因此，它们一般可分为3个结构域(domain)，即细胞外域(亲水部分);1个或多个跨膜域(疏水部分)和细胞内域(亲水部分)。若由1条多肽链组成的受体，称为单体型受体。由2条以上多肽链组成的受体，称为复合型受体。属于前者的，如大多数生长因子受体、细胞因子受体、低密度脂蛋白受体等，它们的肽链N端伸向细胞外，C端伸向细胞内。属于后者的有胰岛素受体、N-乙酰胆碱受体等。如N-乙酰胆碱受体是由4种5个亚单位(α2、β、γ、δ)组成的5聚体蛋白，每个亚单位的肽链都有4个由20～30个氨基酸组成的α螺旋结构的跨膜域。

不同的受体有不同的结构。一般认为一个完整的膜受体应包括3个部分:①识别部(discriminator)或调节亚单位，是受体蛋白向着细胞外的部分，多是糖蛋白带有糖链的部分。伸展质膜外面的糖链是多种多样的，使它能分别识别不同的化学信号。狭义的受体即指识别部而言。②效应部(effector)或催化亚单位，是受体向着细胞质的部分，一般具有酶的活性。在受体未接受化学信号前，该部分是无活性的，只有在受体与化学信号结合以后，才被激活而有活性，从而引起一系列变化，产生相应的生物效应。③转换部(transducer)或传导部(inducer)是受体与效应部之间的偶联成分，它将识别部所接受的信息经过转换传给效应部。膜受体的3个部分可以是不同的蛋白质分子，直接或间接地结合成一个复合体，也可以是同一蛋白质的不同亚单位。

目前认为，受体与效应部(酶)大多是分开的两种分子，独立存在于膜中。但这两种分子明显保持着密切的功能联系。实际上，可以把它们看作是可分可合的功能复合体，在受体和化学信号结合后，通过在膜内侧向移动，暂时结合在一起。

(二)膜受体的类型

细胞信号转导研究中常见膜受体主要包括G蛋白偶联的受体、生长因子类受体、配体闸门通道、TGF-β受体、Wnt受体、Notch受体等，本章节述及的膜受体主要是以下3类(图5-1):①生长因子类受体，这类受体存在于细胞膜上，受体本身具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase，trk)的活性，能直接催化底物的磷酸化;②某些神经递质的受体，它们也存在于细胞膜上，其本身是一种或几种离子的离子通道，配体与这类受体结合后，改变了受体的空间构象，使离子通道开放或关闭，控制着离子进出细胞;③G蛋白偶联的受体，它是神经递质、激素、肽类和胺类配体的受体。

图5-1　受体的分类及其主要功能

1．受体型酪氨酸激酶　细胞内的酪氨酸激酶有两种主要类型:一种存在于细胞质中，往往受第二信使的调控，使底物蛋白磷酸化;另一种就是位于细胞膜上起受体作用的酪氨酸激酶，也称为受体酪氨酸蛋白激酶(receptor kinase)。这种酶蛋白形成跨膜结构:朝向细胞外的部分称为配体结合区，起受体的作用，与相应的配体结合;越膜区由疏水氨基酸组成;朝向细胞质一侧的部分称为激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性。当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变化，使位于细胞质部分的激酶活性区酪氨酸残基发生自体磷酸化(autophosphorylation)，从而形成被称为一个或数个SH²(Src homology)结合位点(SH²-binding site)的空间结构，可以与具有SH²结构域的蛋白质(其本身是蛋白激酶、磷酸酶或磷酸酯酶)结合，激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应，从而把细胞外的信号转导到细胞内。作为这一类受体的配体包括胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子和表皮生长因子等。

2．配体门控性离子通道　配体门控性离子通道(ligand-gated ion channel)常常由几个亚单位组成，每个亚单位又带有4个疏水的越膜区域(transmembrane domain)，分别称为M1、M2、M3和M4，其C端和N端均朝向细胞外基质。最早被确认这一类型的受体是N型乙酰胆碱受体，它由α2、β、δ和γ5个亚单位构成(图5-2)，5个亚单位在细胞膜上共同构成一个通道，其中每一个亚单位M2越膜区域的氨基酸组成与细胞内外离子的通过有关。

图5-2　N型乙酰胆碱受体的结构模式图

3．G蛋白偶联受体　G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)所具有的共同结构特征是:①由一条多肽链组成，其中带有7个越膜疏水区域;②其N端朝向细胞外，而C端则朝向细胞内基质;③在N端带有一些糖基化的位点，而在细胞内基质的第3个襻和C端各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点(图5-3)，这些位点与受体活性调控有关。在这类受体中，β-肾上腺素受体是最早被阐明具有以上结构特点的受体。当受体与相应的配体结合后，触发了受体蛋白的构象改变，后者再进一步调节G蛋白的活性而将配体的信号传递到细胞内。

图5-3　G蛋白偶联受体的一般结构模式图

三、膜受体的特性

受体的作用不外乎两个方面，即识别外来信号和激起继发效应，这是两个互相衔接的过程。受体作用的性质基本属于构象的变化。当外界的化学信号与相应的受体结合时，受体被激活，引起受体蛋白构象变化，使无活性的效应部变为有活性的过程称为受体被激活。从与含氮激素及神经递质起作用的膜受体来看，一般有以下一些特性。

(一)特异性及非决定性

化学信号与受体之间的结合具有一定的专一性，它们之间不是由共价键结合，而是分子与分子之间的立体构象互补，即分子的立体特异性使信号与受体分子之间存在高度亲和力，使两者契合在一起的。这种契合好像锁与钥匙的关系一样，但又不完全等同与静态固定的锁与钥匙关系。它们之间是靠具有特异性分布的非特异性内聚力、电荷、偶极矩、氢键和离子之间的吸引力，保持着高度的亲和性。两种分子的这种功能性基团之间的契合，可能会引起受体或配体本身的构象变化，或者使两者都发生分子的变构现象，从而发动细胞内一系列功能转换。这就是说，这种锁--钥匙关系是一种会诱导改变分子构象以互相适应的动态关系(图5-4)。受体与信号在构象上的相适应，是受体能够从周围环境中，在同时存在大量其他化学物质分子的情况下，严格选择其所要结合信号的重要原因。

虽然信号与受体结合有特异性，但这种特异性并非绝对严格。某种化学信号可以与一种以上的受体结合，从而使细胞产生不同的效应。如肾上腺素，它既能与α受体结合，又可以与β受体结合。因此，肾上腺素对细胞起什么作用，决定于对哪一种受体起作用。肾上腺素若与平滑肌细胞膜上α受体结合，则引起平滑肌收缩;若与β受体结合，则引起平滑肌松弛。说明即使同一化学信号，由于所激活的受体不同，对细胞发生的调节作用也不同。

图5-4　受体和配体:锁--钥匙关系示意图

(二)可饱和性

受体的饱和性即有限的结合能力。一个细胞或一定量组织内受体数目是有限的，各种细胞中各类受体的浓度相对恒定。曾有人计算过，细胞膜中胰岛素受体的含量，每平方微米平均约有10个分子。因此，受体与配体的结合有一个饱和度。

(三)高亲合力

受体与配体的结合能力，称为受体亲和力。受体对其配体的亲和力很强，作用迅速敏感。当溶液中只有相对低浓度配体时，就能使靶细胞膜上的受体与配体结合达到饱和。亲和力愈大，受体就越容易被占据。能占据受体引起生物效应的配体浓度范围，相当于体内配体的生理浓度。亲和力的大小常用配体--受体复合物的解离常数值表示，高亲合力的作用浓度通常＜10^-6mol/L。所以，受体与配体的结合具有高亲合力和低容量的特征。

(四)可逆性

由于受体与配体分子是以非共价键结合的，与共价键相比，非共价键的强度比共价键弱得多，这就决定了分子间识别反应往往是可逆的。当结合引发出生物效应后，受体--配体复合物就解离，受体可恢复到原来状态，能再与配体结合。

(五)特定的组织定位

受体在体内分布，种类和数量上均呈现特定的模式，即受体只存在于靶细胞。体内一定的细胞表面有一定的受体，某种细胞之所以成为某种化学信号特定的靶细胞，这是由于这种细胞膜上具有接受某种化学信号的受体。如促肾上腺素皮质激素(ACTH)只作用于肾上腺皮质细胞，只是因为肾上腺皮质细胞膜上有ACTH的受体。尽管ACTH随血液流经全身，但对别的细胞都不起作用，因为其他的细胞膜上没有这类受体。

四、膜受体的数量与分布

一种细胞膜上可以含有几种不同的受体，如脂肪细胞膜上含有肾上腺素、胰高血糖素、胰岛素等几种激素受体，它们的数目各不相同。同一受体在不同细胞膜上的数目也是不同的。受体的数目在正常生理条件下是恒定的，但是随着细胞生理状态不同(如生长速度、分化速度等)和外界环境变化的影响，也会发生一定的改变。受体也和细胞其他成分一样，处于不断代谢、更替的过程中，任何影响膜成分合成、分解的因素均可引起受体浓度的变化。

在正常生理情况下，受体数目受微环境影响而上升或下降，称为上升调节和下降调节。其中与受体结合的配体浓度对调节自身受体的数量具有重要作用。激素类受体的浓度较高时，靶细胞上的胰岛素受体数目即下降;如果胰岛素浓度降低时，受体数目会迅速上升。临床上某些糖尿病患者，血中胰岛素含量并不少，甚至比平常人还高。有研究表明，这类患者细胞膜上的胰岛素受体少，用胰岛素治疗时，通过反馈机制，患者细胞膜上的胰岛素受体越来越少，所以，虽然暂时奏效，到以后必须加大胰岛素的剂量。如果采用限制饮食的疗法，使血中的胰岛素浓度降低，膜上胰岛素受体的数量却可通过反馈调节而增多。

五、受体的激动剂和阻断剂

配体分子与受体结合后能表现功能反应的，称为有内在活性，有些物质与受体亲和力大、内在活性也大的属于受体激动剂;亲和力大、但缺乏内在活性的属于阻断剂。阻断剂能与受体结合，但不引起配体效应。有的阻断分子结构与配体相似，但它们与受体结合后并不表现内在活性，这样就起到了竞争性抑制作用。有的阻断剂分子与受体分子结构很不相似，可能它们结合于受体的其他位置上，改变了受体分子的构象，从而使配体分子不能与之发生作用的缘故。