第十一节　深部真菌病

深部真菌病（systemic mycosis，deep mycosis）是指真菌侵犯除表皮、毛发、甲床以外的组织，包括内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的疾病。

【流行病学】

近20余年来深部真菌病呈持续增多趋势，1980～1990年，美国医院获得性深部真菌病发病率由2‰增加至3.8‰，念珠菌血症增加5倍。欧洲一份报道在教学医院的尸检病例中，真菌病由1978～1982年的1.6%增加至1988～1992年的4.1%。美国医院感染监测资料显示：1995～2002年期间念珠菌血症占医院获得血流感染中的第4位，但病死率居首位。美国疾病预防与控制中心（CDC）于1992～1993年进行的大系列流行病学研究显示，深部真菌病的年发病率为178.3/万、念珠菌病年发病率为72.8/万、隐球菌病为65.5/万、曲霉病为12.4/万、球孢子菌病为15.3/万、组织胞浆菌病为7.1/万。CDC同期进行的另一项大系列流行病学研究显示，念珠菌血症的年发病率为8～10/10万。深部真菌病预后差，病死率高，例如侵袭性念珠菌病的病死率为10%～49%，侵袭性曲霉病可高达62%～85%，粒细胞缺乏患者曲霉病的病死率超过90%、镰刀霉属病死率更可高达79%～87%、播散性接合菌病病死率为96%、赛多孢菌属为58%。

【病原学】

深部真菌病的病原菌可分为两类：①致病性深部真菌，包括荚膜组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、类球孢子菌、着色真菌、孢子丝菌、赛多孢菌等；②条件致病性深部真菌，有念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌属等。

深部真菌病的病原菌可分为5组：①酵母组：在组织及培养基内均为芽生孢子，主要有新型隐球菌；②酵母样菌组：在组织内以菌丝为主，在培养基内为芽生孢子，主要为念珠菌属；③双相菌组：组织内为酵母相，室温呈霉菌样（菌丝相），主要有组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、着色真菌等；④霉菌组：在组织及培养基内均呈菌丝型生长，主要有曲霉属、毛霉属、镰刀霉等；⑤细菌样菌组：在组织内为颗粒，培养基内为杆菌或球菌样菌丝，主要为伊氏放线菌、星形诺卡菌等。

深部真菌病主要由条件致病性真菌，如念珠菌属、曲霉属和隐球菌属所致，占深部真菌病的80%以上。近年临床分离的念珠菌属中非白念珠菌有增多趋势，其耐药程度亦较高；一些少见的真菌亦有所增多，如接合菌（毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉等）、赛多孢菌属、镰刀霉属等，主要见于血液系统恶性肿瘤和骨髓移植患者。

【发病和诱发因素】

致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物或水果等食品中，真菌孢子经空气中灰尘传播进入人体呼吸道，可引起原发性肺部感染。由于人体的防御免疫功能，并不出现临床症状，此为隐性感染；少数患者因抵抗力低下，同时吸入的真菌孢子量多，则可出现肺部感染的临床表现，真菌孢子可经淋巴或血流播散至其他脏器，导致血流感染、心内膜炎、尿路感染、中枢神经系统、骨骼和关节、皮肤和软组织等真菌病。组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等的感染发病大多属上述情况，少数情况下，真菌可经皮肤或黏膜破损处直接进入人体而致病。着色真菌、足分枝菌和孢子丝菌，系通过皮肤损伤，尤其是昆虫叮咬或其他刺伤处直接感染造成局部病灶，较少播散至其他脏器。

条件致病性真菌正常情况下并不致病，但在一定条件下，尤其是免疫功能低下的情况下可导致各系统真菌病。深部真菌病多发生于HIV感染、恶性肿瘤、糖尿病、慢性肺部疾患、腹部和心脏手术、淋巴瘤、白血病、血液或腹膜透析和器官移植等患者。

【临床表现】

深部真菌病的临床表现缺乏特征性，加之患者常具有严重原发病，真菌病的临床症状和体征多被原发病所掩盖，因此必须仔细观察。各种真菌所致感染的主要临床表现见表6-16。

表6-16　深部真菌病的主要临床表现

【诊断】

根据患者有无宿主高危因素、临床表现和真菌学依据，侵袭性真菌病可分为3种类型，即确诊病例（proven）、拟诊病例（probable）和疑似病例（possible）。确诊病例为非黏膜组织穿刺或活检标本的组织病理学或细胞病理学检查见真菌；或用无菌操作自正常无菌部位或感染部位（除外尿液、鼻窦和黏膜）取得的标本真菌培养阳性；或脑脊液显微镜检查隐球菌阳性或隐球菌抗原检测阳性。确诊病人宿主高危因素或其他临床特征可有或无，但血培养获真菌的患者需有相应的临床症状和体征。如果患者有宿主高危因素，也有相应的临床表现，同时有真菌学诊断依据，则为拟诊患者。如果患者有宿主高危因素，也有相应的临床表现，但是没有真菌学诊断依据，则为疑似患者。

（一）侵袭性真菌病的宿主因素

（1）粒细胞缺乏：粒细胞计数持续10日以上＜0.5×109/L。

（2）同种异体造血干细胞移植受者。

（3）使用类固醇激素＞3周（除外过敏性支气管肺曲霉病患者）。

（4）过去90日内应用T细胞免疫抑制剂，如环孢素、TNF-α阻滞剂、特异性单克隆抗体（alemtuzumab）及核苷类似物。

（5）遗传性严重免疫缺陷，如慢性肉芽肿性疾病、联合免疫缺陷病。

（二）临床标准

必须与真菌检出部位和目前临床表现相关。

1.下呼吸道真菌病　CT特异性改变，如光晕征（halo sign）、空气新月征（air crescent sign）、空洞。

2.支气管镜检　气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点或焦痂。

3.鼻窦感染　影像学显示鼻窦炎（窦壁侵蚀，或感染延伸至临近部位，及颅骨基底部位的广泛破坏），并具备下列临床表现中至少一项：急性局部疼痛（包括疼痛放射至眼睛）、鼻溃疡、鼻黏膜黑痂、自鼻窦延伸超越骨屏障，包括进入眼眶。

4.眼内炎　眼科检查提示眼内炎。

5.中枢神经系统感染　至少具备下列中的一项：①影像学检查提示局灶损害（如乳突炎或其他脑膜周围病灶、硬膜外脓肿、脑实质或脊髓占位性损害）；②MRI或CT显示脑膜增厚。

6.播散性念珠菌病　肝脏和（或）脾脏中有小的、周边分布的靶状脓肿（牛眼征）。

（三）微生物学标准

深部真菌病的诊断主要有赖于病原学检查，包括真菌直接镜检、培养和组织病理学检查，但这些方法敏感性差，耗时久，难以满足临床需要。近年来，一些替代指标用于检测真菌的抗原、细胞壁成分和特异性核酸，对深部真菌病的诊断有一定帮助。

1.直接镜检或培养　①痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管毛刷标本培养霉菌阳性（包括曲霉、镰刀霉、赛多孢菌和接合菌）或新型隐球菌或地方性真菌阳性，或显微镜检查见菌丝、曲霉或隐球菌；②无菌体液中，经直接镜检或细胞学检查检测出真菌（如脑脊液检测出隐球菌）；③鼻窦抽吸液直接镜检或细胞学检查或培养真菌阳性；④未留置导尿管患者，两次尿培养酵母菌阳性；未留置导尿管患者，尿显微镜检查见念珠菌管型；⑤血培养念珠菌阳性；⑥皮肤溃疡、软组织损害引流液和龟裂需同时进行显微镜检查和培养。

2.抗原、细胞壁组分检测　①半乳甘露聚糖抗原测定（GM试验）：血清或血浆标本、BAL、胸水或脑脊液标本阳性；②葡聚糖测定（G试验）适用于曲霉病、念珠菌病，但不能检测隐球菌属和接合菌；③脑脊液或血标本隐球菌抗原阳性；④血液、尿液、脑脊液荚膜组织胞浆菌抗原阳性。

【治疗】

深部真菌病的治疗原则是：①仅确诊病例和拟诊病例可采用抗真菌治疗，疑似病例一般不用。②根据感染部位、病原菌种类选择用药。在病原真菌未明确前，可参考常见的病原真菌给予经验治疗；明确病原菌后，可根据已进行的经验治疗的疗效和药敏试验结果调整用药。③疗程需较长，一般为6～12周或更长。④严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，治疗初期应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。⑤在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能。⑥需要时进行外科手术治疗。

（一）治疗策略

深部真菌病患者的治疗策略根据不同情况可分为预防治疗、经验治疗、先发治疗（pre-emptive therapy）和目标治疗。

1.预防性治疗　即对尚未发生真菌病的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌病的发生并减少抗真菌药的全身应用，降低真菌病相关的病死率和某些中性粒细胞缺乏和器官移植患者的总病死率。用于预防性应用的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B（常规制剂和含脂制剂）、泊沙康唑。目前认为预防性治疗适应证为：①急性白血病诱导期采用细胞毒药物者；②同种异体造血干细胞移植受者及自身骨髓移植患者；③采用强化免疫抑制剂者；④AIDS患者；⑤肝移植受者术后早期。

2.经验治疗　中性粒细胞减少症伴发热患者经广谱抗菌药物治疗4～7天后仍持续发热，原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。研究证实中性粒细胞减少伴发热患者经广谱抗菌药治疗3～7天后仍持续发热者，其中25%～30%的患者可能发生侵袭性真菌病。经验性应用两性霉素B常规制剂，可减少上述患者发生侵袭性真菌病的发病率及病死率。经验治疗可选用两性霉素B、两性霉素B脂质体、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净。

3.先发治疗　为经验治疗的合理延伸，是对高危病人除发热和粒细胞缺乏外尚有真菌病替代指标阳性的患者进行早期抗真菌治疗。由于接受经验治疗的部分患者也可有肺部渗出，因此经验治疗与先发治疗有一定比例的重叠。先发治疗策略可减少经验治疗抗真菌药的应用并可有效治疗经替代指标诊断的真菌病。但迄今先发治疗的实际应用病例并不多，目前尚缺少合适的替代指标提示真菌病，如光晕征、空气新月征、GM试验、G试验、PCR检测等，在病程中需多次检测替代指标或CT检查等。目前，尚需要更多的临床研究资料证实病原真菌监测方法的灵敏度、预测价值及可靠性等，以确定先发治疗的适应证。

4.目标治疗　对已明确病原真菌的深部真菌病患者，采用针对病原真菌抗真菌药治疗。

（二）抗菌治疗

1.念珠菌病

（1）念珠菌血症：首选氟康唑、卡泊芬净、米卡芬净。替换用药为两性霉素B（常规制剂、含脂制剂）、伏立康唑，或氟康唑联合两性霉素B常规制剂（仅为开始的5～6天使用两性霉素B），严重感染可以考虑氟胞嘧啶联合两性霉素B。疗程一般为末次血培养阳性后2周。

（2）播散性念珠菌病（肝脾念珠菌病）：临床情况稳定者通常选用氟康唑。两性霉素B或两性霉素B脂质体，可用于急性危重或难治性感染患者。难治性感染可联合氟胞嘧啶，亦可初始治疗时用两性霉素B，1～2周后继以氟康唑长程治疗。疗程用至病灶钙化或病变消失，尤其是仍需继续接受化疗或免疫抑制剂治疗者。

（3）肺念珠菌病：治疗选用两性霉素B。血行播散性念珠菌病继发的肺炎应以治疗播散性念珠菌病为主。

（4）念珠菌心内膜炎：应手术置换心脏瓣膜。抗真菌药首选两性霉素B±氟胞嘧啶，疗程为术后至少6周或以上。

（5）念珠菌脑膜炎：初始治疗宜选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，氟康唑可用于病情控制后的后续治疗和长期抑制治疗。疗程至症状体征消失后至少4周。

（6）食道念珠菌病：需全身用药治疗。首选氟康唑，或伊曲康唑口服。替换治疗为伏立康唑或两性霉素B，或卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。疗程为临床改善后14～21天。

2.曲霉病　以烟曲霉感染最为常见，其次为黄曲霉或其他曲霉。

（1）侵袭性肺曲霉或肺外曲霉病：治疗首选伏立康唑，替换治疗为两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体、卡泊芬净和伊曲康唑。上述方案如治疗反应良好，2～3周后可改为伏立康唑口服剂。

（2）曲霉球：通常需手术治疗。抗真菌药物治疗的效果尚未证实，伊曲康唑、伏立康唑可能有益。

（3）过敏性支气管肺曲霉病：治疗选用肾上腺糖皮质激素，联合伊曲康唑可减少激素用量，疗程为16周或更长。亦可选用伏立康唑或泊沙康唑口服。

3.隐球菌病

（1）中枢神经系统感染：脑膜炎患者治疗首选两性霉素B＋氟胞嘧啶，体温正常、培养阴性后可改为氟康唑口服。HIV/AIDS患者首选两性霉素B或其含脂制剂＋氟胞嘧啶；替换治疗为氟康唑，或氟康唑＋氟胞嘧啶；应用上述方案病情显著改善后均改为氟康唑口服10周或用至脑脊液转阴，而后长期予以抑制治疗，用药至无症状且CD4计数持续6个月＞100～200/mm3。

（2）非中枢神经系统感染：所有中枢神经系统外感染患者均应进行腰椎穿刺以除外脑膜炎。治疗首选氟康唑静脉或口服。不能服用吡咯类，或肺部感染严重、病情进展迅速者，宜先予以两性霉素B，病情好转后改用氟康唑口服。替换治疗为伊曲康唑口服液6～12个月，或两性霉素B＋氟胞嘧啶。免疫缺陷者治疗同脑膜感染。

4.赛多孢菌感染　赛多孢菌通常对两性霉素B耐药，治疗首选伏立康唑；替换治疗为泊沙康唑。

5.镰刀霉属感染　首选伏立康唑。替换治疗为两性霉素B或含脂制剂、泊沙康唑。

6.接合菌病　接合菌包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉等。常见于免疫缺陷患者，病死率高。治疗选用两性霉素B或含脂制剂。泊沙康唑在体外及体内对接合菌均具有活性，可用于其他抗真菌药无效的接合菌病患者的补救治疗。

7.地方性真菌病

（1）皮炎芽生菌病：首选伊曲康唑，替换治疗为两性霉素B。

（2）球孢子菌病：轻、中度肺部感染患者选用伊曲康唑或氟康唑。重症或播散性感染患者选用两性霉素B或含脂制剂，病情显著改善后改为伊曲康唑或氟康唑。快速进展性球孢子菌感染可选用两性霉素B＋氟康唑。脑膜炎治疗首选氟康唑，替换治疗为两性霉素B静脉给药＋两性霉素B鞘内注射。疗程数月至数年。HIV感染患者需终身抑制治疗，或用药至CD4＞250/mm³，且临床表现已控制。

（3）组织胞浆菌病：轻症患者不需治疗，中度感染患者选用伊曲康唑，重症感染包括脑膜炎患者选用两性霉素B含脂制剂。病情显著改善后改为伊曲康唑。

（4）孢子丝菌病：治疗措施包括局部高温、碘化钾溶液，抗真菌治疗选用伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B，或特比奈芬等。

8.其他　放线菌病治疗首选青霉素，诺卡菌病和肺孢菌病的治疗首选SMZ-TMP。

（李光辉）