第十节 分枝杆菌感染
感染分枝杆菌并不一定意味着会发病，为了本书用词上的统一化，本章所指的分枝杆菌感染实质是指分枝杆菌病。例如，结核分枝杆菌感染和非结核分枝杆菌感染分别意指结核病和非结核分枝杆菌病。
一、结核分枝杆菌感染
Robert Koch发现结核分枝杆菌已逾百年，异烟肼、利福平等有效抗结核化疗药物的临床应用也已超过半个世纪，但迄今为止，结核病仍是世界范围内的重要公共卫生问题，我国是世界上结核疫情仅次于印度的国家。结核病的控制，合理的化疗方案是关键。为此，中华医学会结核分会于1999年制订了《结核病诊断和治疗指南》，规范了我国结核病的治疗方案。
（一）治疗原则
抗结核化学药物治疗（简称化疗方案）：肺结核的治疗以化学治疗为主，其原则为：早期、联合、适量、规律、全程。
1.早期 结核病早期，病灶内血供丰富，有利于药物的渗透、分布，同时巨噬细胞活跃，可吞噬大量的结核分枝杆菌（简称结核菌），有利于促进组织的修复和有效杀灭结核菌，所以应尽可能早发现和早治疗肺结核病人。
2.联合 联合不同作用机制的抗结核药物，利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用，提高杀菌能力，防止细菌产生耐药性。
3.适量 过量使用抗结核药物，会增加不良反应的发生频率，用量不足又易诱发耐药性的产生，为此在治疗过程中，必须根据病人的年龄、体重、参照抗结核药物的剂量表，给予适当的治疗剂量。
4.规律 按照化疗方案，规律用药可保持相对稳定的血浓度，以达到杀菌、灭菌的作用。反之，不规则用药易诱发细菌的耐药性。
5.全程 病人应用抗结核药物后，短期内症状会显著改善，2个月左右大部分敏感菌已被杀灭，但此时部分非敏感菌及细胞内结核菌可能依然存活，只有坚持按疗程用药才能最终杀灭非敏感菌和细胞内结核菌，达到减少复发的目的。
（二）化疗方案的制订
标准化疗方案一般分为初始（强化）期和继续（巩固）期。标准短程化疗方案中强化阶段以3～4种药物联用8～12周，以期达到尽快杀灭各种菌群保证治疗成功的目的。巩固阶段以2～3种药物联用，其目的是巩固强化阶段所取得的疗效，继续杀灭残余菌株。
国际、国内抗结核化疗方案已大多公式化，英文字母前数值为需用药月数，英文字母后下角数值为每周用药次数，如果没有小标的数字，表示该药为每天使用；“/”前表示强化期，“/”后表示巩固期，替代药物以字母的形式出现在括号内。
3种用药类型：①全程每日用药；②强化期每日用药，巩固期间歇用药；③全程间歇用药。
1.推荐方案 按照患者不同的病变类型选用不同的标准化疗方案，见表6-11所示。耐药病例、慢性排菌病例及耐多药病例的化疗方案将另行介绍。
表6-11 初、复治肺结核药物的选用与方案的制订
●第一类方案，还适用于肺内病变范围广泛或伴有空洞的新发（初治）涂（菌）阴肺结核和重症肺外结核。
●第二类方案，同时适用于新发（初治）非重症肺外结核。
●在标准短程化疗方案的使用上，国际上较多推荐固定剂量复合剂（FDC），并认为推广FDC是防止耐药结核病发生的重要措施之一。我国FDC产品尚处于研发阶段，可用的FDC仅有异福酰胺片（HRZ）和异福片（HR）。
●对表6-11中药物耐受性差者可酌情选用利福喷汀（RFT）或（和）对氨水杨酸异烟肼（Pa），或（和）氟喹诺酮类药物（FQ）。
2.化疗方案调整的基本原则 化疗方案制订后并非一成不变，有时应根据病人的治疗效果和不良反应做适当调整，其原则如下。
（1）更换方案一定要有据可查，切忌中途单一换药或加药，亦不可随意延长或缩短疗程。
（2）对于肝功能异常或有其他不良反应者要掌握好停药或换药的原则。
（3）化疗过程中，在患者痰涂片和培养的菌数均逐渐减少的同时，偶尔可观察到结核菌对1～2种抗结核药物产生耐药，培养出的菌落仅少数几个，很少多于5个。此种现象通常见于接近痰菌阴转时，但也可在阴转后出现。这是所谓的一过性耐药，没有必要改变正在执行的化疗方案。
3.特殊情况下抗结核分枝杆菌药物的使用
（1）肝脏疾病患者：大多数抗结核药物可引起肝脏损害，如仅有HBV阳性，肝功能正常，可使用含INH和RFP的方案。活动性肝炎的患者应该在抗病毒、保肝、密切观察肝功能的基础上使用对肝脏毒性小的药物，如氨基糖苷类、FQ、EMB等，也可以试用INH，但总疗程应延长。可改变用药方法，如间歇用药可减少药物性肝脏损害的发生。
（2）肾功能不全患者：对于肾衰竭的病人而言，使用RFP、INH及PZA是比较安全的。链霉素经肾脏排泄，乙胺丁醇则部分经肾脏排泄。倘有替代药物则避免使用链霉素与乙胺丁醇，否则应延长间歇时间并酌情减量。肾衰竭病人禁用氨硫脲，因为其治疗量接近中毒量。
（3）合并HIV感染或AIDS患者：避免使用利福平（RFP）。化疗方案的确立需依据患者为初治或复治，既往治疗情况（抗结核药的配伍和应用，耐药和有否伴发病、并发症等）、排菌情况和病变范围制订或选择化疗方案。初始治疗应包含INH、SM和PZA，有条件者可用利福布汀（RFB）代替RFP。对于INH、SM和PZA不良反应严重或过敏的患者，可以考虑选用Pa、FQ。疗程应适当延长。
（4）妊娠：方案可包括INH、EMB、PAS（对氨水杨酸），如妊娠3个月以上，可选择RFP，疗程与一般结核病相同。禁止使用氨基糖苷类和FQ类药物。
4.耐药结核病的治疗
（1）耐药结核病的分类。
1）单耐药结核病：耐一种一线抗结核药物。
2）多耐药结核病（poly-drug resistance tuberculosis，PDRTB）：耐2种或2种以上一线抗结核药物，但不同时耐异烟肼和利福平。
3）耐多药结核病（multi-drug resistance tuberculosis，MDR-TB）：至少同时耐异烟肼和利福平2种或这2种以上一线抗结核药物。
4）广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）：在耐多药结核病的基础上，还对任一氟喹诺酮类药物以及以下3种注射药物卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星中的一种产生耐药的结核病。
（2）化疗方案。
1）单耐药结核病化疗方案：对于不包括INH和RFP在内的初治单耐药结核病者仍推荐使用标准的初治涂（菌）阳化疗方案，但建议延长巩固期2个月（6HR）；初治者单耐INH或RFP时建议直接选用标准复治涂（菌）阳化疗方案；复治者不包括INH和RFP在内的单耐药结核病者仍推荐使用标准的复治涂（菌）阳化疗方案，单耐INH或RFP时建议在标准复治涂（菌）阳化疗方案的基础上于巩固期使用4种一线抗结核药物（HRZE），必要时还可延长巩固期，但最多不超过2个月（8HRZE）。有条件者可用。
2）PDR-TB化疗方案：参照单耐药结核病化疗方案。耐异烟肼或利福平者，建议用FQ替代INH或RFP，一般要确保方案中至少有3种敏感的抗结核药物（表6-12）。
表6-12 治疗第四类肺结核（慢性排菌性肺结核）、耐多药结核病化疗方案
说明：（1）仅同时耐HR（异烟肼、利福平）者按同时耐HRS（异烟肼、利福平、链霉素）对待。
（2）X：经药物敏感试验或既往用药史评估后认为仍然敏感的药物，或从未使用过的药物。
（3）链霉素、阿米卡星、卷曲霉素的选用顺序是链霉素→阿米卡星→卷曲霉素，其中一种入选后的连续应用时间一般在3个月左右，不宜超过6个月。
（4）强化期结束时痰菌仍不能阴转时，需延长强化期，直至痰菌阴转后方可进入继续期，此时继续期的疗程不得少于18个月。
3）MDR-TB化疗方案：方案中至少要有4种敏感或患者未曾使用过的抗结核药物，强化期5～6种、巩固期3～4种药物联合应用。FQ类抗结核药物在方案中扮演着重要的角色。有条件的情况下，注射用卷曲霉素和其他氨基糖苷类抗结核药物可用至6个月，一般不宜低于3个月。痰菌阴转后疗程最好为18个月，总疗程一般为18～24个月。静脉用药期间最好住院治疗。
4）XDR-TB化疗方案：目前尚无良方，一般是本着人道主义的原则，多种方法并举，以尽量维持或延续病人的生命。
（3）可选择的药物：见表6-13所示。
表6-13 治疗第四类肺结核（慢性排菌性肺结核）、耐多药结核病的可选药物
二、非结核分枝杆菌感染
（一）非结核分枝杆菌（NTM）的致病性
致病性NTM主要侵犯肺部，不同菌种的侵犯部位趋向性不尽相同。
1.引起肺部病变的菌种 主要菌种：鸟-胞内分枝杆菌复合群（MAC）、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌。次要菌种：猿猴分枝杆菌、苏加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌。
2.引起淋巴结炎的菌种 主要菌种：MAC、瘰疬分枝杆菌。次要菌种：偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌。
3.引起皮肤病变的菌种 主要菌种：海分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、溃疡分枝杆菌。次要菌种：MAC、堪萨斯分枝杆菌、土地分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、嗜血分枝杆菌。
4.引起播散性病变的菌种 主要菌种：MAC、堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌。次要菌种：偶然分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌。
值得注意的是，海分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌还可侵犯医源性创伤或注射部位引起院内感染。
（二）治疗原则
（1）不同种类的NTM对药物治疗反应不一，故应强调根据药敏试验结果选用抗结核药物和其他抗生素。
（2）目前，对NTM病的合理化疗方案和疗程还没有一致标准，多数主张4～5种药物联合治疗，在抗酸杆菌转阴后继续治疗18～24个月，至少12个月。治疗中避免单一用药，注意药物的不良反应。结核病用药的“十字”方针也适用于非结核分枝杆菌病，抗结核药物与其他抗生素联合使用。
（3）除少数几个菌种引发的非结核分枝杆菌病外，疗程一般在6个月以上，甚至2年。
（4）快生长型非结核分枝杆菌病，以及瘰疬分枝杆菌病、海分枝杆菌病和溃疡分枝杆菌病患者，要注意可能需同时给予外科手术治疗。
（5）合并HIV感染或AIDS患者，避免使用利福平（RFP）。
（三）治疗方案
多数NTM对抗结核药物耐药，应用抗结核药物治疗往往疗效不佳。NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障是造成其耐药的主要原因。为了克服药物进入细胞的屏障，主张应用破坏细胞壁的药物如乙胺丁醇（EMB），与作用机制不同的其他药物如链霉素（SM）、利福平（RFP）等联合应用。
近年出现了一些新的对NTM病有效的抗生素，如利福类的利福布汀（RFB）、利福喷汀（RFT）、苯恶嗪利福霉素1648（KRM-1648），氟喹诺酮类（FQ）药物，新大环内酯类如克拉霉素（CTM）、罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（ATM）。另外，还有头霉素类的头孢西丁（CXT）、头孢美唑（CMZ），碳青霉烯类的亚胺培南/西司他丁（IPM）等。一些老的抗菌药物对NTM有活性，如磺胺类中的磺胺甲唑（SMZ）及复方磺胺甲唑（SMZTMP，SMZco），四环素类的多西环素（强力霉素，DCC）和米诺环素（MINO），氨基糖苷类的妥布霉素（TOB）和阿米卡星（AMK）等。
1.缓慢生长NTM病
（1）MAC病：治疗方案应包括ATM（500mg，每天1次）或CTM（500mg，每天2次）在内的两种或两种以上药物。EMB（15mg·kg-1/d）可作为次选药物。以下一种或几种药物可以作为第二、第三或第四线药物加入：氯法齐明（CLO，100mg，每天1次），RFB（300～600mg，每天1次；国内仅有RFT，对MAC体外试验效果亦好），RFP（600mg，每天1次），氟喹诺酮类药物。在某些情况下应用AMK（7.5～10mg·kg-1/d）。应用异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA）无效、免疫机制正常者应该接受至少18～24个月的治疗，AIDS患者需终身服药。
（2）堪萨斯分枝杆菌病：标准治疗方法是HRE，疗程为18个月。对不能耐受INH的患者，应用RFP和EMB治疗，最初3个月加或不加SM治疗。如分离菌株对RFP耐药，可用INH（900mg，每天1次）加维生素B6（吡哆醇，500mg/d）、EMB（25 mg·kg-1/d，注：该剂量不是一个安全的剂量，必须密切监督该药物的眼毒性反应）和SMZ（3.0g/d）18～24个月。该治疗方案可与SM或AMK联用，每日用药或每周用药5次，连用2～3个月，然后间歇使用SM或AMK至少6个月。目前，尚不了解AIDS合并堪萨斯分枝杆菌播散型病变的最佳药物选择和疗程。
（3）海分枝杆菌病：主要采取外科清创治疗，对微小损伤可单纯医学观察。推荐方案：DCC（100mg，口服，每天2次）加SMZco（TMP 160mg/SMZ 800mg，每天2次）；或RFP（600 mg/d）加EMB（15mg·kg-1/d）；总疗程至少3个月。最近研究表明，CTM（500mg/d）单药治疗海分枝杆菌可能有效。
（4）瘰疬分枝杆菌病：对局部病变手术清除。药物治疗可用CTM加CLO，伴或不伴EMB，或INH、RFP、SM加环丝氨酸（CS）等化疗方案均可考虑使用，疗程据病情而定。
（5）溃疡分枝杆菌病：溃疡分枝杆菌可引起Bairnsdale溃疡。化疗方案为RFP加AMK（7.5mg/kg，12小时1次或每天2次）或EMB加SMZco每天3次，疗程为4～6周，结合手术清除。
（6）其他：蟾蜍分枝杆菌、苏加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、嗜血分枝杆菌和土地分枝杆菌引起的肺部或肺外播散型感染，AIDS患者，尤其易患播散型疾病，初始治疗应包含INH、RFP和EMB，加或不加SM或AMK。最佳疗程仍未知，但至少18～24个月。也有建议对播散型猿猴分枝杆菌病与播散型MAC病的治疗相同，开始即应用CTM＋EMB＋CLO＋SM或AMK 4种药物联合治疗。
2.快速生长NTM病 偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌均为快速生长NTM，对传统抗结核药物高度耐药，但对某些抗生素敏感。
（1）偶然分枝杆菌病：体外试验对DCC、MOC、CXT、IMP、SM、TMP/SMZ、CIP、OFLX、ATM、CTM敏感。治疗上以外科清除感染部位，同时用AMK＋CXT＋丙磺舒2～6周，然后口服TMP/SMZ或DCC 2～6个月。建议试用新大环内酯类治疗。
（2）龟分枝杆菌病：对AMK、CTM、ATM敏感，对CXT、FQ耐药。外科清除有助于CTM对皮下脓肿的治疗。CTM的应用方法为：500mg，口服，每天2次，疗程为6个月。
（3）脓肿分枝杆菌病：脓肿分枝杆菌一般对AMK、CXT敏感，有时对ETM也敏感。任何治疗方案必须包括对感染伤口的外科清创术或异物切除，起始治疗可应用AMK加CXT（12g/d）。可根据临床好转情况和药物敏感试验结果，考虑改用两药联合口服治疗，如CTM加FQ。严重病例的疗程至少3个月，骨骼感染至少6个月。
（肖和平 沙 巍 何国钧）
三、麻风分枝杆菌感染
本病是由麻风分枝杆菌感染所引起的一种慢性传染病，主要是通过与患者的长期密切接触传播，其易感性与机体免疫状态有关。根据临床表现、带菌情况、免疫反应和病理变化可将麻风分为结核样型（TT）、界线类偏结核样型（BT）、中间界线类（BB）、界线类偏瘤型（BL）和瘤型（LL），未定类麻风（I）是上述各型麻风的早期阶段。
【诊断】
1.临床表现
（1）潜伏期。平均2～5年，但短者仅数月，长者可达10年以上。
（2）皮肤损害。根据不同型别可表现为斑疹、丘疹、结节、斑块、溃疡、萎缩等多种多样皮损，但都有共同的特点：①皮损局部出现冷、热觉及痛觉障碍；②皮损处常干燥无汗；③有不同程度的周围神经粗大和相应的功能障碍。
（3）晚期患者可由于神经受累引起运动性和营养性障碍造成肌肉萎缩、骨质疏松等，最后导致残疾。
（4）部分患者可伴慢性结膜炎、角膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎等，甚至失明。
（5）少数患者晚期可出现肝、脾、淋巴结肿大、肾炎等内脏损害。
2.实验室检查
（1）细菌检查：从皮损处以刀片刮取边缘部和底部的组织液涂片，用抗酸染色，显微镜检查找到抗酸杆菌有诊断价值。
（2）组织病理学检查：取皮肤损害的组织液涂片检查及皮肤损害处活组织进行病理学检查。用常规染色对麻风分型有一定意义，抗酸染色在切片中若找到抗酸杆菌有诊断价值。
【治疗】
（一）治疗原则
1.及早治疗 一旦确诊即应及时治疗，以防止麻风病情发展，减少畸残。
2.联合化疗（MDT） 1981年世界卫生组织（WHO）根据患者细菌学检查将麻风分为多菌型（包括LL、BL、多数BB皮损涂片查菌阳性者）和少菌型（TT、BT、少数BB、I皮损涂片查菌阳性者）。两种类型的治疗方案和鉴别要求不同。
20世纪60～70年代，麻风病是以DDS长期单疗，耐药性复发已普遍存在，是原发性耐药；若传染他人再发病，称为继发性耐药，对控制麻风病构成极大的威胁。为此，WHO对各种抗麻风药物进行了比较（表6-14），从中制订出杀菌作用不等、不良反应低而又便于推广的方案。
表6-14 MDT中各种药物的作用（WHO，1982）
注：MIC为最低抑制剂量。
除耐药问题外，在联合化疗方案研究中，还应注意在慢性感染中呈休眠状态的持久菌问题。必须有规律按联合化疗方案进行治疗，以防耐药性复发和持久菌的再度繁殖，并且需长期监测。如出现可疑症状，须进行必要的临床和实验室检查，并通过临床和实验（PCR、耐药基因检测替代鼠足垫接种）验证确定有无耐药情况。如为持久菌再度繁殖，MDT仍然有效。
（二）治疗方案
为便于实施联合化疗方案，WHO根据皮损数、受累神经条数和实验室检查结果，将麻风病归纳成MB（多菌型麻风）和PB（少菌型麻风）。
1.联合化疗方案（MDT） 如表6-15。
12岁以上的儿童，服药剂量可调整为：每月监服剂量RFP 300mg，DDS 25mg和CFZ 100mg，然后每周2次服DDS 50 mg和CFZ 50mg。
2.替代方案 对某种药物不能耐受时或对某种药物有耐药情况时，可采用以下的替代疗法，并在儿童中酌情减量。
表6-15 WHO联合化疗方案（MDT）
（1）利福平：偶尔有不良反应时，成人多菌型患者改用：CFZ 50mg/d，并加用下列3种药物中的2种：OFLX 400mg/d；MINO 100mg/d；CTM 500mg/d。
以上方案疗程为6个月。然后继续用CFZ 50mg/d＋MINO 100mg/d，或OFLX 400mg/d，共18个月，须在医生监护下服用。
成人少菌型患者改用：CFZ 50mg/d＋MINO 400mg/d，共6个月。
（2）如患者对DDS有严重不良反应，特别是药疹、粒细胞减少症，应立即停用DDS；多菌型患者继续用常规剂量RFP和CFZ治疗；少菌型患者用CFZ 50mg/d替代DDS。
（三）麻风反应
部分患者在联合化疗的前、中、后出现急性或亚急性对麻风杆菌抗原的免疫反应，必须予以及时适当的治疗，不停止联合化疗。如已完成联合化疗方案，又必须应用激素治疗时，应同时给予多菌型联合化疗方案；及时适当的治疗是防止出现神经损伤，预防残疾的关键。
1.Ⅰ型（逆行）反应 是细胞免疫增强的表现，可发生在各型麻风病。是急症必须及时对症处理，否则可导致永久性神经损伤和残疾。表现为原皮肤损害红肿，可有新皮疹，周围神经肿大、疼痛，也可伴有突发性面瘫，手、足、肌瘫，手、足、面部水肿等，重症时有体温上升、关节痛、全身不适等症状。
2.Ⅱ型（红斑结节）反应 是机体的抗原-抗体反应，主要发生在多菌型麻风，表现为面部、四肢伸侧等处的皮肤部位突然出现数个或成群的有触痛的结节性红斑。重症时有发热、关节痛、指炎、红斑结节溃疡、周围神经肿大疼痛（可伴有新的麻木、肌无力/麻痹）、虹膜睫状体炎和睾丸炎等症状。
3.麻风反应的治疗
（1）轻度反应：无神经干受累现象，注意休息，应用解热、镇痛剂。
（2）严重反应：有神经受累症状，应卧床休息，应用止痛药物并将患肢固定在功能位置，保暖。在排除禁忌证外，应立即予以泼尼松，开始剂量可以按1mg/kg，每日早晨顿服，但不应超过60mg/d。应在6个月内逐渐减量完成疗程。注意在治疗中可能出现的不良反应，对症处理，不可随意停用泼尼松。如在完成联合化疗方案后出现不良反应，则在给予泼尼松的同时，再给予相应期限的三联联合化疗方案，以防免疫力下降，导致复发。若Ⅱ型反应患者伴有虹膜睫状体炎，轻症患者可在服用泼尼松的同时，用1%阿托品眼药水和激素眼膏点眼，重症患者应转眼科进一步处理。
（李桓英）