第四节　呼吸道感染

呼吸道感染（respiratory tract infection，RTI）是临床最常见的感染性疾病之一。根据感染部位的不同，呼吸道感染可分为上呼吸道感染及下呼吸道感染；根据感染来源的不同，又可分为社区获得性感染及医院获得性感染。尽管近年来在呼吸道感染的病原学检测及抗菌治疗等方面均有很大进展，但肺炎的发病率及病死率仍无明显下降，在美国社区获得性肺炎（包括流感）占所有死亡原因中的第七位。医院获得性肺炎占住院病人的5‰～10‰，为各种医院感染死亡原因的首位，亦为老年人死于感染性疾病的第一位原因。本节主要叙述社区获得性肺炎及医院获得性肺炎的常见病原菌及抗菌治疗。

【病原学】

急性上呼吸道感染主要由病毒引起，急性细菌性扁桃体炎的主要病原菌为A组溶血性链球菌。成人下呼吸道感染的病原主要为细菌，其次为支原体属、病毒及真菌，偶亦有衣原体属、立克次体及原虫等。近年来，引起呼吸道感染各类病原菌的耐药性有明显上升，造成治疗困难。

1.社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常见病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，非典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌属，也可由呼吸道病毒所致。金葡菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌少见（表6-6）。

2.医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）病原菌主要为革兰阴性杆菌及金葡菌，包括克雷伯菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌属、黏质沙雷菌等肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌、不动杆菌属及流感嗜血杆菌等革兰阴性杆菌，金葡菌、军团菌、厌氧菌及真菌等。呼吸机相关肺炎中近40%为复数菌感染，病原菌以铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌多见。入院4天或以内出现的感染，病原菌主要为肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌及甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）等；入院5天及以后出现的感染或具有多重耐药菌感染危险因素者，主要由铜绿假单胞菌及不动杆菌属、产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌及耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等引起。昏迷及休克等患者常因吸入口腔分泌物而发生厌氧菌感染或厌氧菌与需氧菌的混合感染。免疫缺陷患者中由真菌、病毒、原虫、非典型分枝杆菌等病原微生物感染的发生率呈上升趋势（表6-6）。

表6-6　社区获得性肺炎的常见病原微生物及经验治疗

注：①大环内酯类包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；②氟喹诺酮类指左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星；③大剂量阿莫西林为1g，每日3次，阿莫西林/克拉维酸为2g，每日2次，均口服。

【抗菌药物在呼吸道中的分布】

抗菌药物治疗呼吸道感染的疗效除与药物的抗菌谱、抗菌活性有关外，尚与药物渗入支气管、肺组织内的浓度密切相关。红霉素等大环内酯类、克林霉素及利福平等较易透入支气管及肺组织中，在痰液及支气管分泌物中可达到较高的药物浓度。半合成四环素类（如多西环素、米诺环素）在痰液中的浓度低，为0.2～0.5mg/L。青霉素类及头孢菌素类通过弥散进入支气管及肺组织，在支气管分泌物及痰液中的浓度远较血浓度为低，一般仅为同期血浓度的1%～10%，但因可用大剂量，且炎症时渗入的药物浓度明显上升，故仍是治疗肺部感染的常用药物。氟喹诺酮类如氧氟沙星、环丙沙星在支气管分泌物中的浓度为同期血浓度的53%～111%，肺组织中的浓度可达同期血浓度的3～4倍。氨基糖苷类在支气管分泌物中浓度约可达血浓度的30%（10%～40%），但炎性分泌物中的酸性及厌氧环境可影响其抗菌活性，故单独应用疗效常不满意。

应根据药动学/药效学（PK/PD）原理制订抗菌药的给药方案，β-内酰胺类（青霉素、头孢菌素及碳青霉烯类）为时间依赖性抗生素，T＞MIC是最主要的杀菌活性指标，应每天多次给药。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药，并具有较长的抗生素后效应，可每天给药1～2次。

【抗菌治疗】

（一）经验治疗

扁桃体炎、咽炎等细菌性上呼吸道感染的病原菌主要为链球菌属，首选青霉素，青霉素过敏患者可选用头孢拉定等第一代头孢菌素、阿奇霉素、红霉素等大环内酯类或克林霉素。

社区获得性肺炎患者可根据疾病的严重程度（分为不需住院、需住院及需入住ICU）而选用不同的抗菌药物进行经验治疗，不需住院者又分为无基础疾病及有基础疾病或3个月内使用过抗菌药物（参见表6-6）。3个月内使用过抗菌药者应考虑有多重耐药菌感染的可能，避免选用同类抗菌药进行经验治疗。肺炎支原体等非典型病原体是无基础疾病的50岁以内社区获得性肺炎患者最常见的病原体，可选用大环内酯类抗生素治疗。我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率高，对红霉素的耐药率53%～90%，经验治疗时如考虑除肺炎链球菌外亦有非典型病原体感染可能时应选用大环内酯类联合β-内酰胺类。左氧氟沙星、莫昔沙星等氟喹诺酮类对肺炎链球菌、非典型病原体等社区获得性肺炎常见病原均具抗微生物作用，在美国推荐用于有基础疾病、3个月内使用过抗菌药或有多重耐药肺炎链球菌感染可能时的宜选药物。我国大肠埃希菌等细菌对喹诺酮类药物的耐药性高，为减轻抗生素选择性压力，应严格掌握这类药物的适应证。入住ICU患者考虑有铜绿假单胞菌感染时，应选用具抗肺炎链球菌及抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦或头孢吡肟或亚胺培南或美罗培南）联合环丙沙星或氨基糖苷类，不应选用对肺炎链球菌抗菌作用差的头孢他啶或头孢哌酮。

医院获得性肺炎根据患者是否具有多重耐药菌感染的危险因素而选用不同抗菌药进行经验治疗。多重耐药菌感染的危险因素主要包括：住院时间≥5天，3个月内曾使用抗菌药，住护理院，免疫缺陷患者。对于早发（≤4天）及无多重耐药菌感染危险因素者，病原菌对抗菌药的敏感性较高，可选用头孢曲松等不具铜绿假单胞菌抗菌活性的第三代头孢菌素或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂或氟喹诺酮类，必要时加用氨基糖苷类。对于迟发（≥5天）、具多重耐药菌感染危险因素及机械通气者应考虑有多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属及产ESBLs肠杆菌科细菌感染的可能，选用具抗铜绿假单胞菌活性的药物（头孢他啶、头孢吡肟、碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等）联合氨基糖苷类或喹诺酮类。考虑有金葡菌感染的可能者，加用万古霉素。中性粒细胞减少或器官移植患者，尚需考虑曲霉、肺孢菌感染的可能（表6-7）。

表6-7　医院获得性肺炎的经验治疗

（二）病原治疗

呼吸道感染的病原菌明确后，应根据药敏结果调整用药，肺炎的病原治疗见表6-8。

表6-8　肺炎的病原治疗

续表

（三）多重耐药菌所致肺部感染的治疗

铜绿假单胞菌是医院获得性肺炎，特别是呼吸机相关性肺炎的最常见病原菌，因其对抗菌药物常呈多重耐药，因而治疗困难，病死率高。对铜绿假单胞菌具抗菌活性的常用抗菌药有：β-内酰胺类的哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、亚胺培南、美罗培南等，氨基糖苷类的庆大霉素、阿米卡星、异帕米星，氟喹诺酮类的环丙沙星及左氧氟沙星。铜绿假单胞菌感染必须给予上述抗菌药联合治疗，联合方案有：①β-内酰胺类＋氨基糖苷类，两者联合具协同作用，但其缺点为氨基糖苷类在肺组织的浓度低、在炎症部位酸性环境中的抗菌活性下降，并需注意耳、肾毒性；②β-内酰胺类＋环丙沙星，两者联合具相加或协同抗菌作用，优点为环丙沙星的组织穿透性强、组织浓度高，对细菌产生的生物膜有抑制作用。

不动杆菌属对抗菌药物的耐药性高，可选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类，该菌对氨基糖苷类及喹诺酮类敏感性有较大差异，如呈敏感时也可联合应用。对于碳青霉烯类耐药或泛耐药不动杆菌属或铜绿假单胞菌，可选用多黏菌素E或多黏菌素B，但其肾毒性和神经系统不良反应较明显。

大肠埃希菌及克雷伯菌属等细菌产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株，近年来明显上升。碳青霉烯类为最可靠的药物，根据药敏试验结果也可选用头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）、β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的合剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类，但产ESBL菌株往往同时对后两类抗生素耐药。肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等对上述抗菌药的耐药性较高，其对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要为产生AmpC酶（头孢菌素酶）。对产酶株感染可选用头孢吡肟或碳青霉烯类。

（四）口服用药的指征

近年来由于多种对呼吸道感染常见病原菌具较强大抗菌活性的口服药的出现，一些轻、中度肺部感染可以口服抗菌药治疗，重度感染患者经静脉用药数天，病情好转并能口服吸收者，也可改为口服给药（序贯疗法）。选用或改用口服药物的指征依据病人的临床情况、周围血象及胸片检查结果而定，选用的药物必须具有良好的生物利用度。但是，口服抗菌药多数（除氟喹诺酮类外）对铜绿假单胞菌及糖非发酵革兰阴性杆菌无效。

（五）菌苗的接种

目前应用于临床者主要为肺炎链球菌菌苗及流感病毒灭活疫苗，用于预防肺炎链球菌及流感病毒的感染。肺炎链球菌菌苗为23价多价菌苗，可覆盖临床90%以上的肺炎链球菌。据报道对65岁以上老年人侵袭性肺炎链球菌感染的总有效率为44%～75%，随着年龄的增加有效率下降。流感病毒疫苗预防呼吸道疾病的有效率为70%，对老年人56%有效。

推荐接种肺炎链球菌菌苗的人群为：≥65岁老年人、2～64岁高危人群及吸烟者，推荐接种流感病毒疫苗的人群为：≥50岁、6个月至49岁高危人群、与高危者接触的家庭人员、医务人员及6～23个月儿童。高危人群包括：慢性心血管、肺、肾、肝疾病，糖尿病，免疫缺陷或使用免疫抑制剂及长期住院护理。流感病毒灭活疫苗每年接种1次；肺炎链球菌菌苗在具有下列情况的患者5年后需再接种1次：首次接种≥65岁者、脾切除者及免疫抑制者。

（六）社区获得性肺炎无治疗反应的原因

由于病原检查不易获得阳性结果，社区获得性肺炎多采用经验治疗。据统计6%～15%需住院的社区获得性肺炎病人对初始治疗无反应（无效）。导致无治疗反应的原因有：①发生并发症包括脓胸、脑膜炎、关节炎、心力衰竭、肾衰竭等；②宿主因素包括使用人工呼吸机、ARDS、呼吸衰竭、长期住ICU、致死性基础疾病、年龄为60岁以上者；③病原因素包括某些革兰阴性杆菌、少见病原菌、复数菌、真菌及耐药菌感染；④抗生素应用不恰当，包括抗菌谱不够广、剂量不足、感染部位药物浓度低等；⑤非感染性因素有肺栓塞、充血性心力衰竭、支气管肺癌、嗜酸细胞性肺炎等。如经治疗后疗效不明显，应仔细检查患者，必要时重复送细菌培养，做支气管镜、经皮细针穿刺等损伤性检查，以明确原因，给予相应处理。

（王明贵）