第三节　中枢神经系统感染

一、细菌性脑膜炎

急性细菌性脑膜炎为最常见的中枢神经系统感染，国外文献报道其发病率为3/10万～5/10万。迄今细菌性脑膜炎仍为成人及儿童中的严重感染性疾病。尽管目前已有众多有效的抗菌药物用于临床，但据报道其病死率仍可达25%～30%。因此早期诊断，正确的抗感染治疗是提高治愈率，降低病死率，减少后遗症的关键。

【病原学】

引起细菌性脑膜炎的病原菌与患者发病场所、年龄、病理生理改变及疫苗应用情况有关。院外获得性脑膜炎最常见的病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌，其次为B群链球菌及单核细胞增多性李斯特菌。医院获得性脑膜炎则以葡萄球菌属及革兰阴性杆菌多见。各年龄组及特殊病理情况下病原菌分布情况如下：①新生儿中以大肠埃希菌、B群链球菌、沙门菌属、单核细胞增多性李斯特菌多见；②婴幼儿及18岁以下年长儿童以流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌多见；③19岁以上成人及老年人以肺炎链球菌最为常见；④免疫缺陷者脑膜炎以单核细胞增多性李斯特菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌较为常见；⑤医院获得性脑膜炎，尤其是颅脑手术后行脑室引流、脑部植入医用装置者，主要病原菌为金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。

近年来引起细菌性脑膜炎的病原菌发生了较明显的变化，国外由于B群流感嗜血杆菌菌苗的广泛应用，流感嗜血杆菌脑膜炎的发生率明显下降。据报道其发病率自2.9/10万下降至0.2/10万，而未成年人中脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌脑膜炎的发病率上升，老年患者中革兰阴性杆菌及单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎的发病率呈上升趋势。颅脑手术后行脑室引流和免疫缺陷患者中克雷伯菌属、大肠埃希菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌的感染也呈增多趋势。

【诊断】

细菌性脑膜炎的诊断需根据流行季节、典型的临床症状、体征、诱发因素、皮肤黏膜瘀点瘀斑和脑脊液检查结果。凡患有肺炎、中耳炎、发生颅脑外伤或进行颅脑手术者，同时出现发热、头痛、神志改变、脑膜刺激征，脑脊液检查显示压力增高、白细胞总数显著增高者，细菌性脑膜炎的诊断可基本确立。

【治疗】

1.治疗原则

（1）尽早进行脑脊液检查：由于引起细菌性脑膜炎的病原菌种类繁多，尽快检出病原菌并根据药敏结果选用抗菌药物是细菌性脑膜炎治疗成功的关键。脑脊液和皮肤瘀点的涂片以及血和脑脊液培养均必须立即进行。在病原学检查未获结果前，应结合病史和体检资料、患者年龄、伴发疾病等进行经验治疗，获阳性培养结果后，根据药敏结果调整用药。

（2）选用杀菌剂：中枢神经系统为人体防御免疫功能的薄弱区域，白细胞数少，体液免疫和细胞免疫功能显著低下，且缺乏特异抗体，因此在选用抗菌药物时应采用杀菌剂。氯霉素虽为抑菌剂，但脂溶性强，脑膜渗透好，高浓度时对脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌具杀菌作用，但对大肠埃希菌等肠杆菌科细菌仅能起抑菌作用。所以，临床上不宜用氯霉素治疗革兰阴性杆菌（除流感嗜血杆菌外）引起的脑膜炎。

（3）选用有效且易透过血-脑屏障的抗菌药物：细菌性脑膜炎的治疗效果，除取决于抗菌药物的抗菌谱及抗菌活性外，药物能否透过血-脑屏障及脑脊液中的药物浓度也是影响疗效的重要因素，抗菌药物对血-脑屏障的通透性与药物本身的特性有关，如脂溶性、离子化程度、分子大小、蛋白结合率及脑膜炎症程度等。依据抗菌药物在脑脊液中的浓度可将其分为四大类：①无论脑膜有无炎症，采用常规剂量和给药途径，在脑脊液中能达到有效浓度者，如氯霉素、磺胺药、TMP、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、氟康唑、氟胞嘧啶等；②脑膜有炎症时较大剂量静脉给药，在脑脊液中可达有效浓度者，如氨苄西林、哌拉西林、青霉素、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、拉氧头孢、万古霉素、环丙沙星、氧氟沙星、磷霉素等；③脑膜有炎症时在脑脊液中可达到一定浓度者，如万古霉素、苯唑西林、头孢西丁、氨基糖苷类、头孢哌酮等；④无论脑膜有无炎症，脑脊液中均不能达到有效水平者，如多黏菌素B、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、克林霉素、红霉素、阿奇霉素、罗红霉素等。

（4）尽量避免中枢神经系统局部用药：尽量避免鞘内给药，因可由于药物刺激或过量而导致惊厥、昏迷等不良后果，而且通过腰穿给药不易使药物分布于整个脑室系统。此外，目前已有许多有效抗菌药物经全身用药后能很好地透过血-脑屏障，对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌等感染达到有效治疗水平，故鞘内给药已很少采用。在少数情况下，如选用的药物脑膜通透性较差时，可同时辅以鞘内注射，如隐球菌脑膜炎给予两性霉素B鞘内给药。在少数情况下，万古霉素、庆大霉素、阿米卡星也可用于鞘内给药，但每次剂量应以注射用水充分稀释，注射时需反复以脑脊液边稀释边缓慢注入（表6-5）。

表6-5　抗菌药物每次鞘内注射剂量

（5）制订合理的用药方案：治疗细菌性脑膜炎时应大剂量静脉给药，务使脑脊液中药物浓度持续超过药物对病原菌的最低杀菌浓度（MBC）。脑脊液中的药物浓度峰值超过MBC的10倍时可使治愈率达到90%以上。治疗后感染得到控制，炎症减轻，血-脑屏障的通透性也随之减少，脑脊液中药物浓度降低。因此，脑膜炎病情好转后不应立即减少药物剂量，有条件者应在疗程中多次测定血清及脑脊液中的杀菌滴度（至少1∶8以上），但必须病原菌检查获阳性结果者。

（6）疗程：细菌性脑膜炎的疗程因不同病原菌而异。流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为5～7天，肺炎链球菌脑膜炎在热退至正常后继续用药10～14天。革兰阴性杆菌脑膜炎复发率高，疗程至少4周，继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎需4～6周。

（7）部分脑脓肿患者的治疗：除积极抗菌治疗外，尚需施行手术引流。

2.各种细菌性脑膜炎的治疗

（1）细菌性脑膜炎的经验治疗：细菌性脑膜炎患者在接受治疗前，应多次积极地进行各种检查，包括脑脊液和瘀点涂片、培养，血培养和免疫血清学检查等以确立病原学诊断。在获知病原菌前，根据病史、体征作出初步诊断后，立即给予抗菌药物治疗。院外或社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病原菌为脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌，因而，可采用大剂量青霉素或氨苄西林与氯霉素的联合疗法，或头孢曲松或头孢噻肟。如病原菌可能为革兰阴性杆菌者，可选用头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟等，这对病原菌大多为革兰阴性杆菌的婴幼儿尤为适宜。

（2）脑膜炎奈瑟菌脑膜炎（流行性脑脊髓膜炎）：流行性脑脊髓膜炎发病率为0.6/10万～0.9/10万，病死率为3%～13%，最常见于儿童和年轻人，多发病于冬、春季节，每年的2～4月为发病高峰季节。引起流行性脑脊髓膜炎的病原菌国外大多为B组和C组；我国A组和C组均有引起流行，以A组多见。

青霉素为治疗脑膜炎奈瑟菌脑膜炎首选药物，成人剂量为每天800万～1 200万单位，儿童每日20万～40万单位/kg，新生儿每日10万～15万单位/kg，均分为3～4次静脉滴注；氨苄西林亦可选用，成人剂量为6～12g/d，儿童每日150～250mg/kg，新生儿每日100～150mg/kg，分次静脉滴注。青霉素过敏者可选用氯霉素，但因其具有血液系统毒性反应，且新生儿不宜应用，故目前应用渐趋减少。如青霉素过敏者及经青霉素治疗无效患者，或系青霉素耐药株（MIC≥0.1mg/L）所致感染，可选用头孢曲松或头孢噻肟治疗，成人剂量前者为4g/d，分2次，后者为6g/d，分3次，均为静脉滴注。国内脑膜炎奈瑟菌部分菌株对磺胺类药物仍呈敏感者，可选用磺胺嘧啶或磺胺甲唑。如用药48小时后，症状、体征持续存在，细菌涂片仍为阳性，则应改用青霉素或第三代头孢菌素。18岁以上成年人也可选用氟喹诺酮类。

（3）肺炎链球菌脑膜炎：多发于冬、春季节，发病率为1.1/10万，约占细菌性脑膜炎的47%。常继发于中耳炎、乳突炎、肺炎等疾病，少数病人也可继发于颅脑外伤、脑外科手术后脑脊液渗漏者以及脾切除、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等患者。本病主要累及6岁以下儿童及老年人，脑膜炎症反应剧烈，常可形成粘连，造成脑水肿或失语、偏瘫等后遗症。如不及时给予适当的抗菌药物治疗，病死率可高达19%～26%。

国内肺炎链球菌对青霉素仍多数敏感，采用大剂量后（成人每天1 200万～2 000万单位，儿童每日30万～60万单位/kg），脑脊液中的药物浓度可达MBC的20～50倍。亦可选用氨苄西林，成人剂量为6～12g/d，儿童每日150～250mg/kg，新生儿每日100～150mg/kg，分次静脉滴注。近年来，世界许多地区已出现了肺炎链球菌耐药株的局部流行，国内该菌中的青霉素中介株及耐药株亦有逐年增多趋势，尤以儿童患者分离株多见，多数为青霉素中介株。对青霉素中介株（青霉素MIC 0.1～1mg/L）所引起的脑膜炎，可选用头孢噻肟及头孢曲松。如分离的菌株对青霉素耐药（MIC≥2mg/L），需选用万古霉素或去甲万古霉素（仅用于第三代头孢菌素耐药患者）。

（4）流感嗜血杆菌脑膜炎：发病率为0.2/10万～0.9/10万，据文献报道，其发病率占细菌性脑膜炎的45%～48%，但近年来由于流感菌苗的广泛应用，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率已明显下降，据近期报道其发病率仅占脑膜炎中的7%，病死率为3%～6%。但国内流感嗜血杆菌菌苗接种尚不够普遍。本病多见于1个月至5岁以下的儿童，以6～12个月者最常见。90%以上的流感嗜血杆菌脑膜炎由B组流感嗜血杆菌引起。多数患者具有如中耳炎、鼻窦炎、会厌炎、肺炎、糖尿病，以及脾切除等基础疾病。本病全年均可发病，以秋、冬季节发病率为高。

敏感菌株所致感染国内大多采用氨苄西林或氯霉素作为首选药物，但近年来，国外某些地区的流感嗜血杆菌可产生β-内酰胺酶而对氨苄西林耐药，产酶株可达33%～50%，国内报道为10%～15%。治疗耐药流感嗜血杆菌所致的脑膜炎宜选用头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟或美罗培南。

（5）金葡菌脑膜炎：新生儿金葡菌脑膜炎多继发于脐带或皮肤感染；约35%的本病患者发生于颅脑外伤、神经外科手术后；表葡菌脑膜炎多发生于脑脊液分流术后。根据金葡菌耐药机制的不同，药物选用亦不同。甲氧西林敏感金葡菌感染（MSSA）宜采用耐酶青霉素如苯唑西林或氯唑西林，因其血-脑屏障通透性较差，需辅以庆大霉素鞘内注射。青霉素过敏者亦可采用万古霉素或万古霉素联合利福平。所有β-内酰胺类药物对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染皆无疗效，应首选万古霉素单用，或根据情况与磷霉素、利福平等药物联合应用。表葡菌脑膜炎抗感染药物的选用与金葡菌脑膜炎相同。

（6）革兰阴性杆菌脑膜炎：主要发生于医院内，病原菌多为大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等。此类感染常见于神经外科手术后、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素及免疫抑制剂等患者，以及老年人、新生儿、有严重原发病者。病死率可高达50%～75%，革兰阴性杆菌脑膜炎应首先采集脑脊液检测病原菌及药敏试验，并立即开始经验治疗，获知病原菌及药敏试验结果后，据以调整给药方案。可选用的药物有：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等；美罗培南可用于治疗耐药革兰阴性菌所致感染。氨基糖苷类如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等透入脑脊液有限，故需与β-内酰胺类药物联合应用；铜绿假单胞菌脑膜炎病情危急，更应积极治疗，应采用大剂量对铜绿假单胞菌具有抗菌活性的β-内酰胺类抗生素，如哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、美罗培南单用或联合氨基糖苷类静脉给药。

（7）B群链球菌脑膜炎：发病率为0.3/10万～0.4/10万，我国较少见。但近年来国外某些地区尤其美国，新生儿患者较多，约52%的患儿发生于出生后1个月内。本病也可发生于成年人。临床表现可类似败血症和脑膜炎，病死率可达7%～27%。B群链球菌脑膜炎的首选药物为大剂量青霉素或氨苄西林，可联合应用氨基糖苷类药物；头孢噻肟、头孢曲松也可作为选用药物。β-内酰胺类药物过敏者可选用去甲万古霉素或万古霉素。疗程为10～14天。

（8）单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎：李斯特菌脑膜炎发病率为0.2/10万～1.0/10万，约占细菌性脑膜炎8%。病死率为15%～29%。引起细菌性脑膜炎的李斯特菌80%为1/2b和4b血清型。10%以上的李斯特菌脑膜炎患者发生于1岁以下的婴儿，60岁以上的老人也较常见。易患因素包括器官移植、血液透析、糖尿病、肝和肾功能不全、结缔组织病，以及应用激素和细胞毒药物等。

李斯特菌脑膜炎的治疗首选大剂量青霉素或氨苄西林，联合氨基糖苷类药物。青霉素过敏者可选用SMZ-TMP。头孢菌素类对李斯特菌均无抗菌活性，去甲万古霉素或万古霉素体外药敏试验对李斯特菌具有抗菌作用，但临床疗效并不满意。

（9）其他细菌性脑膜炎及经不规则抗菌药物治疗的脑膜炎：草绿色链球菌和肠球菌属心内膜炎的过程中可能继发脑膜炎，前者的治疗同肺炎链球菌脑膜炎，后者须加用氨基糖苷类或改用万古霉素。经不规则治疗的脑膜炎患者病原菌不易查明，但发病前常有明确诱因，如腰椎穿刺、颅脑外伤、脑脊液鼻漏、耳漏等。鉴于脑膜炎常见的病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，故可采用氨苄西林或大剂量青霉素与氯霉素的联合疗法，无效时可用第三代头孢菌素，并可合用氨基糖苷类。

（10）厌氧菌脑膜炎：较少见。甲硝唑对厌氧菌抗菌活性强，脑脊液中浓度高，为治疗本病的有效药物，成人剂量为2g/d（0.5%溶液）分2次静滴。此外，氯霉素亦可作为替换药物。如能除外脆弱拟杆菌感染则可采用大剂量青霉素，必要时可用美罗培南。

（11）结核性脑膜炎：至今成人结核性脑膜炎的病死率仍在15%左右，3岁以下儿童患者的病死率可高达18%～55%，主要由于未能早期诊断和及时治疗，致使结核性脑膜炎的预后差。目前，易透过血-脑屏障治疗结核性脑膜炎的药物有异烟肼、吡嗪酰胺，利福平对血脑屏障的穿透性较上述两药差，但仍可达到有效脑脊液浓度。链霉素透入脑脊液的量有限，且结核分枝杆菌对其耐药性增多，因此结核性脑膜炎宜采用异烟肼、吡嗪酰胺和利福平联合治疗，也有再加用乙胺丁醇治疗者。小儿患者，对视力改变无法监测时，不宜联合应用乙胺丁醇。结核性脑膜炎的治疗剂量宜略高于一般治疗量，异烟肼成人600～900mg/d，儿童每日20mg/kg，静脉滴注1个月后改为成人400mg/d，儿童每日10mg/kg。利福平成人剂量为450～600mg/d，儿童为每日10mg/kg，一次空腹顿服。若与异烟肼同用，应注意肝脏损害。吡嗪酰胺的成人剂量为2g/d，每日1次顿服，治疗2个月后，可减量为隔日口服1次，每次2g。乙胺丁醇成人剂量为1g/d，分2次口服，病情稳定后改为0.75g/d，用药过程中需注意球后视神经炎等不良反应。结核性脑膜炎的疗程至少需1年或1年以上，但吡嗪酰胺一般宜限于疗程开始4个月内应用。

目前，大多主张在抗结核治疗的基础上并用肾上腺皮质激素，常用地塞米松5～10mg/d静脉滴注或泼尼松30～40mg/d口服，疗程4～8周，病情稳定后渐减量至停药。

（12）真菌性脑膜炎：以隐球菌所致者最为多见。其次为球孢子菌属，其他少见的引致中枢神经系统感染的真菌尚有念珠菌属、曲霉属、孢子丝菌、组织胞浆菌、放线菌属、诺卡菌属等，某些真菌除致脑膜炎外，还可形成脑脓肿。迄今为止，两性霉素B仍为治疗本病的首选药物并应与氟胞嘧啶合用。隐球菌脑膜炎初始治疗方案首选仍为两性霉素B去氧胆酸盐（以下简称两性霉素B）与氟胞嘧啶的联合治疗，两药联合后剂量均可略减，即两性霉素B每日0.6～0.7mg/kg，氟胞嘧啶每日100～150mg/kg，尚宜辅以两性霉素B鞘内给药。免疫功能正常者按上述方案治疗后，大多在6周后病情可获缓解及真菌转阴，如患者不能耐受上述方案继续治疗时，此时可改为氟康唑持续长程治疗8～10周或更长，以减少复发。如患者肾功能减退，或治疗过程中需与肾毒性药物同用者，可选用两性霉素B含脂复合物代替两性霉素B。免疫缺陷患者，如实体器官移植、HIV或AIDS患者的疗程则需更长，在病情控制后尚须用氟康唑进行抑制性治疗6～12个月或更长以防复发。

念珠菌属脑膜炎的治疗方案亦可为两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情控制后改用氟康唑持续4～6周或以上。

曲霉属所致中枢神经系统感染，常表现为脑脓肿，多见于器官移植后应用免疫抑制剂或化疗药物治疗合并中性粒细胞减少症患者。治疗首选药物为伏立康唑，第1日6mg/kg，每12小时1次，第2日起继以4mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，疗程中根据病情可改为口服。两性霉素B亦可选用，但其疗效较差。

本病剂量请参阅本章第十一节“深部真菌病”。全身应用两性霉素B时，脑脊液中的浓度仅为血浓度的1/10，因此须同时辅以鞘内给药。成人每次0.5～1mg，儿童每次0.1～0.5mg，自小剂量开始，宜与地塞米松合用，每周给药2～3次，病原菌消失后，减为每周1～2次。必要时（如有脑室炎时），可改为装置脑室内储存囊，由此注入药物。近年来两性霉素B含脂类剂型已用于临床，与常用的两性霉素B相比，肾毒性明显减低。已用于治疗隐球菌脑膜炎患者，因病例数较少，其疗效尚在进一步积累中。

氟胞嘧啶亦为治疗本病的选用药物，由于真菌对之易产生耐药，因此，氟胞嘧啶需与两性霉素B合用。两者合用具有协同作用，可提高疗效，并可减少两性霉素B的剂量，从而减少其毒性反应。

氟康唑为吡咯类抗真菌药，治疗急性隐球菌脑膜炎具有一定疗效。但临床资料显示隐球菌脑膜炎的初始治疗宜选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情稳定后，再继以氟康唑维持。

二、脑脓肿

【病原菌】

革兰阴性厌氧菌，尤以拟杆菌属和梭杆菌属以及需氧和厌氧链球菌为脑脓肿的重要病原菌，肠杆菌科细菌也为常见的病原菌，葡萄球菌属多见于创伤性脑脓肿。颞叶脓肿的病原菌多为拟杆菌属、链球菌属。少见的病原菌尚有放线菌属、奴卡菌属和着色霉菌等。

【治疗】

大剂量氨苄西林或青霉素为对链球菌属所致脑脓肿的有效选用药物，也可用于对甲硝唑不敏感的兼性厌氧链球菌以及其他厌氧菌。由于厌氧菌为脑脓肿的重要病原菌，甲硝唑为广泛采用的药物，其与氨苄西林、哌拉西林或青霉素联合成为治疗脑脓肿的首选药物。如病原菌为需氧革兰阴性杆菌，可选用第三代头孢菌素联合氨基糖苷类或氯霉素。

当脑脓肿尚未完全局限化以前，应进行积极抗菌治疗，少数患者可以治愈，大多数炎症迅速局限。脑脓肿形成后，手术（反复穿刺抽脓或脓肿切除）是唯一有效的治疗方法。

（吴菊芳）