第一节　血流感染

败血症与菌血症统称为血流感染，是指细菌、真菌等病原微生物所致血液感染，血培养均可获阳性结果。败血症属严重感染性疾病，目前病死率仍较高，由多重耐药菌所致医院获得性败血症，其病死率仍可高达20%～50%。及早、正确的诊断和投予最宜的抗微生物治疗是降低病死率，改善预后的关键。血流感染的病原诊断及治疗需综合考虑以下方面：①原发感染灶是否存在；②患者原发疾病及有无免疫功能受损，尤其是接受侵袭性诊断或治疗措施的情况；③患者所在地区细菌耐药变迁情况。在病原诊断未确立之前，可根据上述因素综合考虑，先投予经验性抗菌药物治疗，待病原诊断确立后再予以调整。

【病原学】

血流感染的病原大多数为细菌，其中又以需氧菌为主，厌氧菌和真菌明显较需氧菌为少见。少数情况下，病毒、分枝杆菌属、支原体属等亦可引起血流感染。20世纪70年代，病原菌以革兰阴性杆菌为主，但80年代中期以后需氧革兰阳性球菌比例有上升趋势。

医院获得与社区获得血流感染的病原菌有较大差别。医院感染者凝固酶阴性葡萄球菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、念珠菌属等较社区获得感染者明显为多见；而社区获得感染中肺炎链球菌、大肠埃希菌、溶血性链球菌、沙门菌属较医院获得感染者为多见。

病原菌种类与原发病灶和入侵途径密切有关。静脉导管留置是葡萄球菌属败血症的最常见原因，其次为皮肤和软组织感染、术后伤口感染等。肺炎链球菌多来自呼吸道，肠球菌属败血症多由胃肠道或泌尿生殖道的感染病灶入侵。大肠埃希菌血流感染的最常见原发病灶为泌尿生殖系统感染，其次为肠道感染。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等常由呼吸道或泌尿生殖道感染所致。肠杆菌科细菌、不动杆菌属等革兰阴性杆菌血流感染的原发灶可为胃肠道、腹腔、胆系感染等。脆弱拟杆菌等厌氧菌败血症多来自腹腔、盆腔感染。真菌败血症的原发灶以肺部感染为多见。

血流感染病原菌种类尚与年龄、性别有关。在小儿中，肺炎链球菌、溶血性链球菌、沙门菌属所致败血症较成人中为常见；由于常有慢性肺部、泌尿生殖系、胆道等感染史，成人中由肠杆菌科细菌、肠球菌属和厌氧菌等所致败血症较小儿为多见。大肠埃希菌败血症女性明显较男性为多，此与尿路感染好发于女性有关。

血流感染的病原菌，尤其是医院获得者的耐药性呈增长趋势。例如葡萄球菌属中的耐甲氧西林菌株（MRS）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产AmpC酶的肠杆菌属、多重耐药的不动杆菌属、铜绿假单胞菌等，给治疗带来了一定的困难。

【发病和诱发因素】

在一些大城市的综合性医院中败血症发病率较高，因患者具有严重原发病或经受各种检查、手术者多，而在社区败血症的发病率明显较低。

机体免疫防御功能缺陷是血流感染的最重要诱因。健康者在病原菌入侵进入血流后，仅表现为短暂的菌血症，细菌可被人体的免疫防御系统迅速消灭。而免疫缺陷者则不然，由于局部或全身屏障功能的缺失，均易诱发败血症。各种原因引起的中性粒细胞缺乏或减少是诱发败血症的常见原因，当中性粒细胞数＜0.5×109/L时，败血症发病率明显增高。此类情况多见于急性白血病、骨髓移植术后、恶性肿瘤患者接受化疗后，以及再生障碍性贫血等患者。

各种大手术的开展、肾上腺皮质激素和广谱抗菌药的应用、放射治疗、细胞毒药物的应用等均为败血症的重要诱因。烧伤创面、气管插管、气管切开、静脉导管、留置导尿管等的应用均可使机体局部免疫功能受损，成为病原菌的入侵门户；严重的原发病如肝硬化、结缔组织病、糖尿病、尿毒症等也是败血症的诱因。在诱发因素中留置静脉导管导致表葡菌、金葡菌血流感染的发生，已日益在医院感染中占重要地位。除此之外，尚有脑室引流管放置、脑脊液分流术后，以及为监测血氧饱和度、血液透析等保留的动脉通道，腹膜透析、输注营养液的保留导管等，留置72小时以上者，即可因局部感染而诱发血流感染。此类血流感染的病原菌除葡萄球菌属最为常见外，沙雷菌属、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌也为重要病原菌。真菌，主要为念珠菌属，也是留置导管血流感染的病原菌，尤其是在静脉全营养液（TPN）滴注留置导管时更易发生。留置导尿管则常是诱发大肠埃希菌、铜绿假单胞菌血流感染的原因；静脉导管的留置和辅助呼吸器的应用也是不动杆菌属、沙雷菌属、黄杆菌属等革兰阴性杆菌血流感染的常见诱因之一。长期应用肾上腺皮质激素和广谱抗菌药是诱发真菌血流感染的重要原因。近年来广谱β-内酰胺类抗生素，如第三代头孢菌素类的广泛应用也是导致对该类药物敏感性差的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、不动杆菌属和黄杆菌属等血流感染的重要诱因。

【诊断】

血培养获得阳性结果并非诊断败血症的唯一依据，如系短暂的细菌入血，并无临床症状者，系菌血症。在泌尿生殖道的手术操作或检查，如尿道扩张、前列腺手术、膀胱镜检查等；口腔手术如拔牙等操作均可诱发菌血症，然而为时短暂。如菌血症持续数小时至数天以上且伴有畏寒、寒战、发热及其他毒血症症状或中毒性休克时即可诊断为败血症。

各种病原菌所致败血症的临床表现大致相仿，难以根据临床症状判断究竟由何类病原菌引起。正确的病原学诊断有赖于及早采取血培养、脓液或其他有关标本培养。在给予抗菌药前应即采血送培养2～3次，并自不同部位采血，每次取血量至少10ml，但不宜超过30ml。如应用抗菌药物后患者体温不退可继续送血培养，疑有厌氧菌或真菌败血症时，需加送有关培养。但并非血培养阳性者均可诊断为血流感染，有报道凝固酶阴性葡萄球菌血培养阳性者仅15%被诊断为血流感染。因此，对血培养阳性结果的诊断意义必须结合临床情况考虑，如培养结果为条件致病菌时，需两次血培养获相同病原，或血培养与脓液、胸水、腹水等其他无菌体液标本培养结果相同，方可确诊为该菌所致败血症。

【治疗】

由于败血症病情危急，在未获得病原学结果之前即应根据病情给予抗菌药物经验治疗，以后再根据细菌种类和药敏试验结果调整给药方案（表6-1）。查获病原菌的患者可测定患者血清杀菌滴度（需达1∶8以上，至少1∶4）作为调整用药的参考。

表6-1　败血症时抗菌药物的选用

败血症的抗菌治疗可应用单药，亦可采用两种有效抗菌药物的联合应用，在抗菌治疗开始时宜静脉给药，以保证疗效。疗程宜较长，体温正常后尚需继续用药7～10天，如有迁徙病灶者则需用药至病灶消失，局部病灶尚需配合外科引流等措施。

（一）革兰阳性球菌败血症

据报道在血流感染的首10位病原菌中，需氧革兰阳性球菌占6位。除葡萄球菌属占重要地位外，近年来肠球菌属细菌所致的医院获得及社区获得血流感染均呈上升趋势；肺炎链球菌、β-溶血性链球菌和草绿色链球菌等链球菌菌属亦为重要病原菌。在革兰阳性球菌中耐药现象严重者如甲氧西林或苯唑西林耐药葡萄球菌属呈增长趋势，尤其严重的是近年来又出现了金葡菌对万古霉素敏感性降低的菌株。

1.葡萄球菌败血症　病原菌主要为金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌，后者以表葡菌为主。目前金葡菌、表葡菌及其他凝固酶阴性葡萄球菌除对青霉素高度耐药外，对红霉素、庆大霉素、头孢菌素类耐药菌株亦日益增多，尤其值得重视的是近20余年来MRSA或MRCNS败血症明显增加，据报道分别可占葡萄球菌血流感染分离菌的24%～31%和59%～77%。MRSA及MRSE仅对去甲万古霉素、万古霉素、夫西地酸（褐霉素）、替考拉宁、利奈唑胺等少数抗菌药敏感，但在全球范围内已有个别菌株对万古霉素敏感性降低和出现了耐万古霉素金葡菌的报道。此外，磷霉素、利福平、复方磺胺甲唑、氨基糖苷类中异帕米星、阿米卡星和奈替米星等亦对部分MRS菌株有效，可根据药敏结果选用作为联合用药之一。磷霉素或利福平与万古霉素或去甲万古霉素的联合是常用于MRS血流感染的治疗药物。

2.肠球菌败血症　以粪肠球菌最为常见，少数为屎肠球菌，偶可为鸟肠球菌等。多继发于尿路感染、腹腔和盆腔感染后，近年来在留置静脉导管、腹膜透析、烧伤、压疮溃疡患者中的发病增多。由于肠球菌属的固有耐药，仅对青霉素、氨苄西林呈中度敏感，对万古霉素等呈现敏感。近年来，又出现了对万古霉素耐药的肠球菌（VRE），但国内检出尚少。经验治疗以青霉素或氨苄西林（宜采用较高剂量）与氨基糖苷类联合为宜。

3.链球菌败血症　以肺炎链球菌所致者常见，其次为溶血性链球菌和草绿色链球菌。近年来侵袭性A群链球菌感染呈上升趋势，表现为中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome，STSS），以20～50岁健康成人多见，除败血症、中毒性休克外尚伴多脏器损害，包括坏死性筋膜炎、肌炎、深部血肿、呼吸衰竭、肝和肾衰竭等，病死率可高达30%以上。近10年来，肺炎链球菌对青霉素的敏感性逐渐降低，对青霉素呈现中度敏感和高度耐药株可占分离株数的30%以上。治疗PISP血流感染仍可应用青霉素，但需加大剂量，替代选用药物有第一、二代头孢菌素，如头孢唑啉、头孢呋辛等。对PRSP所致感染宜选用第三代或第四代头孢菌素，如头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟等，但血流感染累及脑膜时则需选用万古霉素与碳青霉烯类抗生素美罗培南联合应用。溶血性链球菌目前仍多数对青霉素敏感，因此治疗链球菌血流感染时仍以青霉素为首选，第一、二代头孢菌素为替代选用药物。B群溶血性链球菌对青霉素的敏感性低于A群，因此应用青霉素时宜用较大剂量，并可与氨基糖苷类联合应用。草绿色链球菌血流感染常可并发心内膜炎，且对青霉素敏感性亦较低，因此亦宜应用较大剂量青霉素，必要时与氨基糖苷类或万古霉素联合。青霉素耐药菌株所致感染可选用第三代头孢菌素、左氧氟沙星等新氟喹诺酮类、万古霉素或去甲万古霉素等药物。

（二）革兰阴性杆菌败血症

多继发于严重原发疾病基础上，病情大多危重。革兰阴性杆菌血流感染病原菌的分布随医院获得或社区获得略有不同。在医院获得者中，铜绿假单胞菌、肠杆菌属、不动杆菌属、沙雷菌属、嗜麦芽窄食单胞菌明显多于社区获得者，而大肠埃希菌、奇异变形杆菌则明显少于社区获得者。革兰阴性杆菌对各种抗菌药的敏感性不同菌株之间差异甚大，根据细菌药敏结果用药至为重要。

1.肠杆菌科细菌败血症　在肠杆菌科细菌所致血流感染中，大肠埃希菌占第一位，其他依次为克雷伯菌属、肠杆菌属等。近年来大肠埃希菌耐药性增加明显，对氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、氟喹诺酮类耐药者近半数或以上，因此治疗大肠埃希菌败血症的经验用药宜选用β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂合剂，也可选用头孢菌素类。肺炎克雷伯菌等克雷伯菌属对广谱青霉素类敏感性较差，宜选用第三代头孢菌素类或氟喹诺酮类。肠杆菌属、柠檬酸菌属等血流感染多系医院内获得，可选用第四代头孢菌素类或氟喹诺酮类，也可选用碳青霉烯类。重症患者均可联合应用氨基糖苷类抗生素。

2.非发酵革兰阴性杆菌败血症　以铜绿假单胞菌等假单胞菌属、鲍曼不动杆菌等不动杆菌属为多见，其他尚可有嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌等，多系医院内获得，常呈多重耐药。铜绿假单胞菌是医院获得血流感染的主要病原菌，在重症监护室（ICU）的患者中更为常见。不动杆菌败血症常有严重原发疾病。嗜麦芽窄食单胞菌血流感染易发生在应用碳青霉烯类抗生素后。

（三）厌氧菌败血症

近年来呈下降趋势，约占血流感染病原的5%或以下。但外科、妇科和骨髓移植术后患者中发病率略高。病原菌主要为脆弱拟杆菌组等厌氧革兰阴性杆菌，约占厌氧菌分离菌的70%。疑及本病时需加送厌氧菌血培养，并积极寻找病灶予以清除或脓肿引流及消除厌氧环境。甲硝唑、氯霉素、克林霉素、头孢西丁、β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂合剂、亚胺培南等对脆弱拟杆菌均有良好抗菌作用。脆弱拟杆菌等厌氧菌常与肠杆菌科细菌混合感染，尤其多见于以腹腔、盆腔感染为原发灶者，故应用甲硝唑、克林霉素等药物时常需与广谱青霉素类、第三代头孢菌素类或氨基糖苷类等联合应用。

（四）真菌性败血症

近年来发病呈上升趋势，大多属医院获得，以念珠菌属最为常见。由于真菌性血流感染常继发于严重原发病，其临床表现多为原发病的临床表现所掩盖，不易早期确诊。治疗药物可根据感染真菌种类选用两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等吡咯类药物。必要时可联合应用抗真菌药。

（五）几种特殊情况下的败血症

1.血管内导管相关血流感染　中心静脉或周围静脉导管留置者均可伴发血流感染。留置时间越长（3～4日以上），感染机会越多。病原菌以表皮葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌、念珠菌属等真菌为多见，此外亦可有需氧革兰阴性杆菌等。诊断导管相关血流感染的依据除有败血症的临床表现外，尚有：①导管插入部位感染征象；②缺乏引起血流感染的原发病灶，如肺炎、尿路感染等；③至少有2次血培养阳性结果均为同一细菌，2次血培养标本，分别采自导管侧及非导管侧的周围血，并在取血后24～48小时内细菌生长；④导管（血管内段）半定量细菌培养≥15CFU（细菌菌落）或全定量细菌培养≥100 CFU/ml；⑤拔除导管后热退。符合以上情况者基本上可排除皮肤寄殖菌群如表皮葡萄球菌等污染的可能。诊断为导管相关血流感染后应立即给予抗感染经验治疗，并尽早拔除导管。抗菌药的经验治疗可参考该医院或某病区细菌培养结果。

2.严重烧伤后败血症　病原菌可自创面大量多次进入血液循环，病情常重危，病原菌以铜绿假单胞菌、金葡菌、肠杆菌科细菌和真菌为多见。败血症的病原菌常与焦痂下细菌种类相同，治疗用药分别按上述常见病原菌选用。

3.新生儿败血症　新生儿的免疫防御功能尚不成熟，细菌入侵门户多，易发生败血症。以葡萄球菌属、B群链球菌、大肠埃希菌为常见病原菌。可根据药敏选用抗菌药，但需尽量避免应用氨基糖苷类，如有指征应用时，必须在血药浓度监测下调整给药剂量。