第十六节　抗病毒药

病毒系寄生于细胞内的微生物，利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制。多数抗病毒药可同时作用于宿主细胞，从而产生毒性作用。近20年来由于AIDS及其病原（人类免疫缺陷病毒，HIV）的发现，抗病毒药发展迅速，从分子水平根据病毒增殖复制过程寻找抗病毒攻击靶点，使有可能研制出不少对宿主细胞毒性相对较低的抗病毒药。通常抗病毒药对处于隐匿状态的病毒无作用。

（一）金刚烷胺（amantadine）

能特异性抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒脱壳及其核酸的释出，并改变血凝素的构形而抑制病毒装配。口服后3～4小时达血药峰浓度，半衰期为12～17小时，几乎全部给药量以原形经肾排出。主要用于甲型流感的预防和治疗，甲型流感的预防仍以每年流行季节前注射疫苗为首选，但如无法获得疫苗或注射疫苗有禁忌证或注射疫苗后2～4周内，此时机体尚未产生免疫力的患者可口服本品预防。通常在注射疫苗后2～4周机体可产生抗体反应，口服本品并不影响机体对疫苗或自然感染甲型流感病毒后产生免疫反应的能力。

（二）金刚乙胺（rimantadine）

为金刚烷胺的衍生物，作用与后者相似，但对甲型流感病毒的活性比后者强2～4倍，毒性较低，不良反应较少。半衰期为30小时。口服吸收后药物大部分在肝内代谢，约30%给药量以原形经尿排出。本品可适用于成人及儿童预防甲型流感，以及成人甲型流感的治疗。

（三）扎那米韦（zanamivir）

是一种神经氨酸酶抑制剂，为供专门装置经口吸入的粉剂。本品可抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，使病毒颗粒不能进入宿主细胞，因而抑制流感病毒的复制和释放。本品对甲型和乙型流感病毒均有作用。本品口服吸收差（1%～5%）。经口吸入后给药量的8%～21%进入肺组织。本品与血浆蛋白不结合，在体内不代谢，主要以原形经肾排出。口腔吸入后血半衰期为2.6～5小时。本品可用于甲型和乙型流感的治疗。12岁以下儿童不宜用。

（四）奥塞米韦（oseltamivir）

是一种神经氨酸酶抑制剂的前体药。口服后在体内转变为活性形的奥塞米韦，与流感病毒表面的神经氨酸酶结合，抑制新生成的流感病毒颗粒从受染细胞释出。本品在体外对甲型和乙型流感病毒均有强大抑制作用。口服本品后生物利用度约80%，其消除半衰期为1～3小时，在体内各种组织中分布广，血浆蛋白结合率约42%。尿中排出原形药约5%，其中60%～70%为活性代谢物；约20%由粪便排出，其中约50%为活性代谢物。严重肾功能减退患者应适当减量。本品适用于甲型和乙型流感的治疗与预防。本品不推荐用于1岁以下婴儿。13岁以下儿童不用于预防。

（五）阿昔洛韦（acyclovir，ACV）

为嘌呤核苷衍生物。本品选择性地经疱疹病毒的胸苷激酶（TK酶）作用磷酸化形成ACV-AMP；再经细胞激酶的作用变为ACV-ADP和ACV-ATP，后者与dGTP竞争与病毒的DNA聚合酶结合，干扰病毒DNA的合成。

本品口服吸收仅15%～20%，口服后血药浓度低，仅能抑制HSV，静滴后血浓度可显著增高，亦可抑制HZV。脑脊液和唾液内浓度可达同期血药浓度的25%和13%。血消除半衰期为2.5小时。72小时内经肾排出60%～91%，易被血液透析清除。病人肌酐清除率＜50ml/min时剂量应减少。本品口服适用于单纯疱疹病毒感染的治疗，注射剂可用于免疫缺陷患者、单纯疱疹或带状疱疹感染的治疗。

本品不良反应较少，偶有发热、头痛、皮疹等，停药后迅速消失。口服可引起恶心、腹泻、眩晕、关节痛等。大剂量静脉滴注用于免疫缺陷患者时，可引起静脉炎、意识障碍、嗜睡、幻觉、昏迷等，偶可有结晶尿、血尿素氮和肌酐增高。

（六）伐昔洛韦（valaciclovir）

是阿昔洛韦的前体药，口服后吸收迅速而完全，在体内水解后转变为阿昔洛韦而发挥其抗病毒作用。口服本品后的生物利用度比口服阿昔洛韦提高3～5倍。主要适用于免疫功能正常者发生的带状疱疹、生殖器疱疹和口唇疱疹等。成人口服每次1g，每日3次，疗程7天。不良反应与口服阿昔洛韦相似。本品亦可用于免疫功能缺陷者的轻症带状疱疹患者。

（七）喷昔洛韦和泛昔洛韦

喷昔洛韦（penciclovir）是无环核苷类化合物，其抗病毒谱与阿昔洛韦相似。泛昔洛韦（famciclovir）是喷昔洛韦的前体药，口服后在肠壁吸收，在体内转变为喷昔洛韦而起作用。口服泛昔洛韦后喷昔洛韦的生物利用度可达70%。喷昔洛韦的抗病毒作用机制与阿昔洛韦相似，但本品在细胞内的浓度远较后者为高，留居细胞内的时间亦显著较长（其血消除半衰期约2小时，细胞内半衰期为7～20小时），可在感染细胞内发挥持久的抗病毒作用。

泛昔洛韦口服用于生殖器单纯疱疹或带状疱疹患者，或免疫缺陷者单纯疱疹患者，免疫缺陷者带状疱疹也可应用本品。不良反应与口服阿昔洛韦者相似，偶可产生轻度恶心或腹泻。

（八）更昔洛韦

更昔洛韦（ganciclovir，DHPG）对水痘病毒和疱疹病毒的作用机制与ACV相同。本品对人的各种疱疹病毒的体外抑制作用大大超过ACV，对巨细胞病毒（CMV）的抑制作用是ACV的25～100倍。更昔洛韦在细胞内的消除半衰期可长达24小时以上。本品口服吸收差，供静脉给药，血半衰期2.5小时。静脉滴注后脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度的24%～67%，主要经肾排出。本品毒性大，治疗剂量时可抑制骨髓，发生率约25%。此外可引起蛋白尿、血肌酐增高、血钾和血钙减低、中性粒细胞减少、乏力及头痛等。故本品只限于治疗免疫缺陷患者发生的CMV视网膜炎和严重CMV感染，以及器官移植受者可能合并CMV感染者的预防等。但AIDS患者伴CMV感染经本品治疗后多数在停药1个月内复发，给予长期维持量可减少复发。儿童患者慎用，孕妇及乳妇不宜。

（九）利巴韦林（ribavirin，病毒唑）

为鸟苷类似物。抗病毒谱广，在组织培养中对流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、本雅病毒（bunyaviruses）、乙型脑炎病毒等均有抑制作用。口服1～1.5小时达血药峰浓度，血半衰期为20小时，主要经肾排出，72小时内排出53%。本品可透过血-脑屏障，脑脊液药物浓度可达同时期血药浓度的50%～100%。水溶性好，其气雾剂可用于幼儿RSV肺炎。静滴治疗沙粒病毒所致拉沙热（Lassa fever）、流行性出血热等严重病例有效，亦可与干扰素-α（IFN-α）联合治疗慢性丙型肝炎。但毒性大，可引起骨髓抑制和胎儿毒性，孕妇忌用。

（十）西多福韦（cidofovir）

为一核苷酸类似物，本品可抑制病毒的DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA的合成，其作用机制与阿昔洛韦相似。本品对CMV有强大的抑制作用。一次静脉给药5mg/kg后血药峰浓度可达11.5mg/L，血消除半衰期约3小时，但其活性代谢物在细胞内的半衰期可达24～65小时，给药后24小时内以原形从尿中排出80%。主要不良反应为肾毒性，合用丙磺舒和大量生理盐水可减轻肾毒性。本品可作为更昔洛韦与膦甲酸钠的替代选用药物，适用于CMV视网膜炎的治疗与预防。

（十一）膦甲酸钠（forscarnet，PFA）

为焦磷酸盐衍生物，其作用机制可能与病毒聚合酶结合，干扰病毒DNA的合成。本品对甲型流感病毒、乙型肝炎病毒（HBV）和HIV、CMV等多种病毒均有抑制作用。其血半衰期短，细胞穿透性差，脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度的40%。不良反应主要为：①肾功能损害（多数患者中均出现）；②电解质紊乱（如钙、磷、钾、镁等），因本品可与金属离子螯合，尤其可引起严重低钙和抽搐；③中枢神经系统症状，如头痛、震颤、幻觉等，其他有发热、恶心、呕吐、肝功能异常、贫血、中性粒细胞减低等。本品主要用于：①免疫缺陷者合并CMV视网膜炎或肺炎；②免疫缺陷者发生耐阿昔洛韦的单纯疱疹或带状疱疹病毒感染。

（十二）拉米夫定（lamivudine）

为胞嘧啶核苷同系物，对HBV和HIV有明显抑制作用。本品口服吸收后，在外周单核细胞和肝细胞内经磷酸激酶作用，形成具有抗病毒活性的5′三磷酸拉米夫定。后者通过竞争抑制作用，抑制HIV的反转录酶和HBV聚合酶，抑制HIV和HBV的合成和复制。本品口服吸收良好，成人生物利用度为86%，儿童为68%。口服100mg后血药峰浓度为1.1～1.5mg/L，血浆蛋白结合率为16%～36%，血消除半衰期为5～7小时，肝细胞内半衰期为17～19小时，在HIV感染者的血液单核细胞内为10.5～15.5小时。主要以原形经肾排出给药量的71%。本品能通过血-脑屏障，亦可通过胎盘，并可分泌到乳汁。本品口服每日100mg，适用于慢性乙型肝炎，HBsAg持续阳性6个月以上、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阳性的患者；或每日口服150mg，与其他药物联合用于艾滋病患者。不良反应有上腹不适、头晕、乏力，偶有皮疹、血小板减少、磷酸肌酸激酶增高等。停药后易出现病情反跳。

（十三）阿德福韦（adefovil dipivoxil）

是无环腺嘌呤核苷同系物。本品口服吸收后在细胞内转化为有抗病毒活性的二磷酸盐，抑制HBV聚合酶，并可渗入病毒DNA，中止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。本品口服后生物利用度为50%，口服10mg的血药峰浓度为18.4mg/L，血消除半衰期为7.5小时，主要经肾排泄。本品适用于HBsAg和HBV DNA阳性，丙氨酸转氨酶增高的慢性乙型肝炎患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。成人每日口服10mg。常见的不良反应有头痛、乏力、恶心、呕吐、食欲减退等。停药后可出现病情反跳。

（十四）恩替卡韦（entecavir）

为鸟嘌呤核苷同系物。本品在肝细胞内转化为三磷酸恩替卡韦，可抑制HBV聚合酶和反转录酶，从而抑制HBV的复制。本品口服后吸收迅速，服用0.5mg后血药峰浓度为4.3～6.4μg/ml，约80%以原形从肾脏排出，血半衰期约20小时。长期服药后体内约有20%的给药量蓄积。本品适用于HBsAg和HBV DNA阳性，丙氨酸转氨酶增高的慢性乙型肝炎患者，成人每日口服0.5mg。不良反应有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻等。

（十五）干扰素（IFN）

是一组由机体产生的细胞因子，可分为Ⅰ型和Ⅱ型两大类。Ⅰ型IFN包括IFN-α和IFN-β，Ⅱ型为IFN-γ，以IFN-α对HBV和丙型肝炎病毒（HCV）感染有较好的效果。目前，临床所用的IFN-α大多为应用基因重组技术的产物。近年来将IFN-α与聚乙二醇（PEG）复合制成Peg-IFN，由于分子量增加，清除率减慢，使IFN在循环内停留时间明显延长，以提高抗病毒效果。干扰素口服不吸收，临床上采用深皮下或肌内注射，生物利用度为90%以上。Peg-IFN有两种，即Peg-IFNα2a（Pegsys）和Peg-IFNα2b（PEG IntronA），血半衰期分别为70～90小时和36～40小时，仅需每周注射1次。本品适用于治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，慢性乙肝HBeAg阳性、丙氨酸转氨酶增高、无明显黄疸的患者；用于慢性丙肝患者需与利巴韦林合用。不良反应在用药初期可有流感样发热、寒战、关节酸痛等，以后可有乏力、食欲减退、肌肉酸痛、恶心、白细胞或血小板减少等。