第七节　氯霉素类

氯霉素类抗生素的主要药物为氯霉素与甲砜霉素。

【共同特点】

（1）性质稳定，脂溶性高。

（2）抗菌谱广，对多数革兰阴性及阳性需氧菌与厌氧菌具较强作用，对衣原体属、支原体属、立克次体属等微生物也有一定作用。

（3）口服吸收好，易透过血-脑屏障及易渗入细胞内。

（4）氯霉素大部分药物在肝内代谢灭活，肝功能损害者避免使用，肾功能不全者不需调整剂量。

（5）对造血系统有抑制作用，应严格掌握适应证。

【抗菌作用】

氯霉素具广谱抗菌作用。对革兰阴性菌的作用优于对革兰阳性菌的活性。对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈瑟菌具高度抗菌活性和杀菌作用。对下列细菌具抑制作用：葡萄球菌属、化脓性链球菌、草绿色链球菌、伤寒及副伤寒沙门菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌及志贺菌属等。甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属及黏质沙雷菌通常对其耐药。氯霉素对包括脆弱拟杆菌在内的多数厌氧菌的抗菌活性强，对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、支原体属、立克次体属、伯氏考克斯体亦具抗微生物作用。

氯霉素作用于细菌70S核糖体的50S亚单位，抑制转肽酶，使肽链的延长受阻，从而抑制蛋白合成。氯霉素与甲砜霉素的作用点相同，故细菌对两者呈完全交叉耐药。大环内酯类、林可霉素类与本类药物的作用位点相近，在联合用药时，可竞争作用点而引起拮抗。

伤寒沙门菌对氯霉素有部分耐药菌株，非伤寒及副伤寒沙门菌属的敏感率较低。细菌可产生氯霉素乙酰转移酶，使药物水解丧失抗菌活性，该耐药性可通过质粒转移。细菌亦可因细胞膜通透性改变，使药物难以进入细胞内而产生耐药，某些大肠埃希菌菌株也可通过主动外排机制对氯霉素产生耐药。

【药动学】

氯霉素口服吸收迅速而完全，生物利用度为76%～93%。单剂口服1g后1～2小时达血药峰浓度，为13.8～14.9mg/L。氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯在体内经酯酶水解后释放出氯霉素。

本药物分布广，可渗入胸水、腹水、房水和关节腔中达有效浓度。可顺利透过胎盘、血-脑屏障，脑脊液中的药物为同时期血药浓度的35%～65%。氯霉素也可进入乳汁、唾液腺，可通过胎盘进入胎儿体内。药物大多在肝内代谢灭活，主要经肾排泄，5%～10%为原型，90%为无活性代谢产物。血消除半衰期为1.5～3.5小时。肾功能不全时，药物原形排出影响小，而无活性部分排出延缓，半衰期可延长至3～12小时。甲砜霉素并不在肝内灭活，以原形经肾排泄，故肝功能不全者其血药浓度不受影响，但肾功能损害时尿排泄量减少。

【适应证】

近年来由于常见病原菌对氯霉素的耐药性增多，且本品具有严重不良反应，目前在国内外的应用普遍减少。其主要适应证限于：①细菌性脑膜炎和脑脓肿，特别是耐氨苄西林流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌所致者，以及青霉素过敏患者。也适用于对本品敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎和需氧菌与厌氧菌混合所致的耳源性脑脓肿。临床上常采用联合用药方案，如氯霉素与青霉素类、头孢菌素类或氟喹诺酮类合用。②伤寒及其他沙门菌属感染。尽管耐氯霉素菌株引起的伤寒在国内见上升趋势，但散在病例大多属氯霉素敏感菌株所致，故氯霉素可用于该病的治疗。沙门菌肠炎并发败血症也属适应证。③细菌性眼部感染如敏感菌株所致全球炎，氯霉素全身用药与局部用药均能达较高的眼内组织浓度，有良好疗效。④其他如厌氧菌感染、立克次体病、衣原体感染，或与链霉素联合治疗布鲁菌病等。

【不良反应】

氯霉素可引起严重骨髓抑制、再生障碍性贫血及灰婴综合征等严重不良反应。

（1）骨髓抑制与再生障碍性贫血：当血药峰浓度＞25mg/L及长期用药可发生骨髓抑制，其抑制作用与药物剂量有关，停药后可恢复。一般用药5～7天后影响红细胞系列生成，2～3周影响白细胞与血小板生成，停药后2～3周恢复正常。此不良反应临床上并不少见，儿童多于成人。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6-PD）缺乏患者应用本品后可诱发溶血性贫血。再生障碍性贫血的发生率为1∶25 000～1∶40 000，女性多于男性，儿童多于成人。可能与遗传性体质异常有关。而与药物剂量与疗程无关。常发生于用药后3～12周，大多由口服给药引起，极少见于注射用药后，长期局部用药后偶可发生。甲砜霉素很少引起再生障碍性贫血。

（2）灰婴综合征：早产儿与新生儿应用大剂量氯霉素后，血药峰浓度＞75mg/L时可出现皮肤苍白、血压下降，甚至休克等周围循环障碍的表现。妊娠末期及产后1个月内产妇用药，通过胎盘或哺乳也可能引起新生儿灰婴综合征。

（3）神经系统反应：主要有视神经炎、视力障碍、周围神经炎、中毒性精神病等，其发生率低。

（4）其他不良反应：如皮疹、消化道反应、凝血功能障碍等。

【注意事项】

（1）严格掌握适应证，成人剂量每日不＞2g。

（2）用药期间注意监测血常规，如有骨髓抑制表现，应及时停药，并给予适当处理。

（3）早产儿、新生儿不宜应用。妊娠末期、分娩前的产妇慎用，产后1个月内不宜应用。

（4）用于治疗毒血症明显的伤寒和布鲁菌病，氯霉素的剂量不宜过大，且不应给予首次饱和量，以免发生治疗性休克。

（5）肾功能不全者氯霉素用量不必调整，但应注意骨髓抑制反应。伴肝功能损害时应避免选用，或适当减量。肝功能不全者甲砜霉素用量不需减少，而肾功能不全者需调整剂量。

（6）氯霉素具有肝脏药物代谢酶抑制作用，与苯妥英钠、甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、双香豆素等脂溶性药物合用时，可使这些药物的血浓度增高。而与环磷酰胺合用时，可减弱后者的疗效。