第六节　四环素类

四环素类药物有天然四环素类，如金霉素、土霉素、四环素和地美环素（去甲金霉素），半合成品种有多西环素（强力霉素）、美他环素（甲烯土霉素）和米诺环素（二甲胺四环素）。

【共同特点】

（1）抗菌谱广，对多数革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌具一定抗菌作用，对厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体和某些原虫也有良好作用。

（2）临床常见病原菌对其耐药性高，半合成四环素与天然四环素类之间呈不完全交叉耐药。

（3）半合成四环素口服吸收较完全，受进食影响小。

（4）药物不易透过血-脑屏障，在胆汁中浓度高，半合成品种在前列腺中可达有效浓度。

（5）主要经肾排泄，肾功能不全者易在体内积聚。

（6）不良反应较多，可有胃肠道反应、二重感染、过敏反应及肝损害等。

【抗菌活性】

四环素类具广谱抗菌作用，葡萄球菌属、化脓性链球菌、肺炎链球菌、炭疽芽胞杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、单核细胞增多李斯特菌、以色列放线菌、蜡样芽胞杆菌等对其敏感，诺卡菌对米诺环素敏感。B群链球菌、肠球菌属通常耐药。四环素类对多数肠杆菌科细菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌具有一定抗菌活性；脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、百日咳杆菌等对四环素类敏感，但目前耐药菌株多。米诺环素及多西环素对嗜麦芽窄食单胞菌、嗜肺军团菌在体外具抗菌活性，对变形杆菌属、铜绿假单胞菌及普罗威登菌属无作用。

四环素类对多数厌氧菌具有一定抗菌活性，对支原体属、衣原体属、溶脲脲原体及立克次体属具良好抗微生物活性，梅毒螺旋体、弓形虫、溶组织内阿米巴及某些非典型分枝杆菌对四环素类敏感。

本类药物属快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌具有杀菌作用。主要与细菌核糖体30S亚单位在A位上特异性结合，抑制肽链延长和蛋白质合成。国内金葡菌、肠杆菌科细菌等临床常见分离菌对四环素类耐药性高，细菌对四环素类各品种间存在交叉耐药性。主要耐药机制为细菌存在主动外排系统，此外细菌可产生一种保护核糖体的蛋白，使药物不能与核糖体结合发挥抗菌作用。偶尔耐药菌可产生药物灭活酶。耐药性主要通过质粒介导。

【药动学】

四环素类经胃及小肠吸收，各品种口服后生物利用度差异大，四环素、土霉素及地美环素为30%～70%；多西环素及米诺环素吸收完全，生物利用度分别为93%及95%。单剂口服四环素500mg或多西环素、米诺环素200mg后，约2小时达血药峰浓度为3～5mg/L。进食使四环素血药峰浓度下降50%，多西环素下降20%，而对米诺环素几无影响。与牛奶、奶制品、碳酸氢钠、铁剂、氢氧化铝及镁盐同服，四环素类吸收减少。静滴多西环素200mg后2、24和48小时的平均血药峰浓度分别为8.8mg/L、3.0mg/L和1.3mg/L。

本类药物能很好渗透到如肺、痰液、腮腺、胆汁、前列腺及女性生殖器官等多数组织和体液中。多西环素和米诺环素脂溶性高，故在多种组织中的浓度接近或超过同期血药浓度。本类药物能储存于骨、骨髓、牙质及牙釉质中，并能进入胎儿循环及羊水，在乳汁中的浓度相当高，但不易透过血-脑屏障。本类药物经肝肠循环在胆汁中浓度可达同期血药浓度的5～10倍。

大多数药物仅少部分在肝内代谢为无抗菌活性的产物。药物主要经肾小球滤过排泄，少量经粪便排泄。四环素与土霉素的血消除半衰期为6～12小时。多西环素口服或静脉给药后，35%～40%由肾脏排泄，部分由粪便排出，消除半衰期为14～22小时。米诺环素口服或静脉给药后，仅4%～9%药物由肾脏排泄，相当一部分药物由粪便排出，消除半衰期为11～33小时。肾功能损害时，四环素可在体内蓄积，对多西环素及米诺环素的排出无影响。肝衰竭者米诺环素的消除半衰期并不延长。

【适应证】

作为首选或选用药物，四环素类可用于下列疾病的治疗：①立克次体病，如流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病和Q热；②支原体感染，如支原体肺炎、溶脲脲原体所致的尿道炎等；③衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输尿管炎、宫颈炎及沙眼；④回归热螺旋体所致的回归热；⑤痤疮、酒糟鼻；⑥霍乱；⑦土拉杆菌所致的兔热病；⑧鼠疫；⑨布鲁菌病。后两者需与链霉素或庆大霉素联合应用。本类药物也可用于青霉素过敏患者的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病的治疗。由于常见病原菌对四环素类耐药现象严重，四环素类药物不宜作为多数常见病原菌感染的首选药。

【不良反应】

四环素类的不良反应较多。消化道反应最常见，口服给药时更显著，其严重程度与剂量相关。主要有食管烧灼感、腹痛、恶心、呕吐等，大剂量口服或注射给药可产生肝毒性，孕妇更易发生。肾功能正常者用药较安全，但肾功能损害者用药后可加重氮质血症、尿毒症。多西环素与米诺环素较少引起肾脏损害。

儿童用药可导致牙齿黄染，疗程长者比总剂量大者更易出现，7岁以下儿童易受药物影响。孕妇用药也可致胎儿牙齿黄染。药物并可沉积于胎儿和幼儿骨骼中，影响儿童骨骼生长，停药后可望恢复。

米诺环素可导致前庭功能紊乱，女性多见。长期用药可能引起粒细胞减少，出现异常淋巴细胞、粒细胞毒性颗粒、血小板减少等。四环素类偶可引起各种变态反应，其中以血管神经性水肿和过敏性休克为最严重。二重感染可发生于口服与注射给药者，病原菌多为耐药细菌或真菌，以引起肠道感染最为常见，严重者可导致假膜性肠炎。

【注意事项】

（1）为减少胃肠道不良反应，半合成四环素可在饭后服用。

（2）孕妇及8岁以下儿童不用。

（3）避免与含铝、钙、镁、铋等抗酸剂，铁剂或抗胆碱口服药合用，它们使四环素类口服吸收减少，血药浓度降低。与抗凝药合用增强抗凝作用，易引起出血。半合成四环素与苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥合用时，可缩短前者的消除半衰期。