第四节　抗感染药在妊娠期和哺乳期患者中的应用

一、抗感染药在妊娠期患者中的应用

妊娠期间免疫力较为低下，T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和特异性抗体等有利于宿主防御的细胞因子有所减少，而黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜在免疫抑制的激素水平有所上升，妊娠期间孕妇感染机会增多，除常见细菌感染外，真菌感染的机会亦增多。孕妇应用抗菌药物时必须考虑到药物对母体和胎儿两方面的影响，必须既能治愈母体的感染，对胎儿也很安全，因此需根据药物在孕妇和胎儿体内药理学特点用药。

1.妊娠期药物代谢动力学改变　由于孕妇的生理学特点，药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程均有一定程度的改变，尤以对分布、消除过程影响较明显。

（1）吸收过程：妊娠期因孕激素影响，胃肠系统的张力及活动力减弱。妊娠早期及中期胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增多，胃液pH值的改变影响药物在胃部的吸收，尤其对弱酸性药物和弱碱性药物的影响较大。妊娠早期，因早孕反应，孕妇出现食欲不振、偏食、恶心、呕吐等消化道症状，可明显减少药物吸收。妊娠中、晚期由于子宫对胃肠道的压迫，致使胃肠道吸收药物减慢，血中药物达峰时间延迟并峰浓度减低，但最终生物利用度变化不大。

（2）分布过程：孕妇正常妊娠期血浆容积可增加约50%，体重平均增加10%～20%，血浆蛋白量减少，在使用常用剂量的情况下，血药浓度较正常人为低，水溶性抗菌药物减低尤为明显。妊娠期生理性血浆蛋白低下，同时药物蛋白结合能力下降，致使蛋白结合率高的抗菌药物的游离血浓度增高。由于母体血中游离药物浓度增高，药物容易通过胎盘进入胎儿体内，使其药物浓度增高，某些药物可能造成对胎儿的不良影响。

（3）代谢过程：妊娠期间肝脏负荷增加，高雌激素水平使胆汁在肝脏淤积，经肝胆系统排泄的抗菌药物从胆汁排出减慢，容易发生肝脏损害。因此，妊娠期间具有肝毒性的抗菌药物如四环素、红霉素酯化物等均应避免应用。

（4）消除过程：妊娠期间血流增速、肾血流量增加25%～50%、肾小球滤过率增加50%，肌酐清除率亦增加，使主要通过肾清除的抗菌药物消除加快，血药浓度降低。但在妊娠高血压综合征肾病变的患者中，药物的消除半衰期仍可延长，使药物在体内积聚。一般而言，由于分布和消除过程的特点，妊娠期间用药的剂量应略高于一般常用量。

2.抗菌药物对胎儿的影响　孕妇应用抗菌药物时，药物可通过胎盘屏障以扩散的方式转运到胎儿循环，由于胎儿肾脏尚未发育完全，大部分药物再经胎盘返回至母体将药物及其代谢产物排出体外。药物的转运速度与该药的理化性质、在孕妇体内的浓度和药物分布，以及胎盘的结构均有关。进入胎儿体内的抗感染药物按照对胎儿可能产生的影响可分为以下几类。

（1）禁用有致畸或明显毒性的药物：此类药物有以下几种类型。

1）四环素类：该类药物易透过胎盘屏障进入胎儿体内各组织中，妊娠3个月以上孕妇应用四环素后经荧光检查显示药物沉积于胎儿全身骨骼，并持续存在，可使骨骼发育延迟，正在形成的乳齿黄染、牙釉质发育不全和乳齿形成异常。在动物实验中四环素尚可导致肢体畸形，肝、肾损害，死胎发生率增多。因此，孕妇应禁用四环素类药物。

2）磺胺类：该类药物可与胆红素竞争蛋白的结合点，可导致新生儿黄疸，因此在妊娠后期不宜应用该类药物。

3）TMP和乙胺嘧啶：此两种药物均可抑制叶酸代谢，并有致畸可能，妊娠期不宜应用，妊娠早期禁用。

4）氯霉素：该药可迅速渗入胎盘，在胎儿体内很快达到药物高峰浓度，尤以胎肝中浓度为高，由于氯霉素对造血系统的毒性，以及有引起早产儿、新生儿灰婴综合征的可能，氯霉素在妊娠后期，尤其是临近分娩期时不宜应用。

5）已有口服灰黄霉素后发生连体双胎的报道，妊娠期禁用。

6）利福平：对小鼠有致畸作用，妊娠早期不宜应用。

7）金刚烷胺、碘苷、阿糖腺苷：金刚烷胺有致畸作用，妊娠早期不宜应用；碘苷和阿糖腺苷有致突变和致癌作用，妊娠期间不宜应用。

8）奎宁：有明显致畸作用，妊娠期禁用。

（2）对母体和胎儿有一定毒性或影响的药物：应避免在妊娠全过程中应用的药物，其中某些抗菌药物如有明确应用指征时，可充分权衡利弊后决定是否采用。属于此类的药物有以下几种类型。

1）氨基糖苷类抗生素：如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、链霉素等均有致胎儿听神经损害的可能，导致出生后发生先天性聋哑。孕妇有明确应用指征时，需进行血药浓度监测以调整用药剂量，减少对母体发生耳、肾毒性的可能。如孕妇已有肾功能损害，需避免应用该类药物。

2）万古霉素和去甲万古霉素：有耳、肾毒性，应避免应用。如有明确指征，又无替代药物时，则可在血药浓度监测下调整剂量谨慎应用。原已有肾功能减退的孕妇不宜应用。

3）喹诺酮类药物：由于该类药物的作用机制系抑制DNA旋转酶而影响蛋白合成，又有对幼年动物软骨损害作用。因此，妊娠期间需避免应用该类药物。

4）异烟肼：易渗透血-胎盘屏障，干扰维生素B₆的代谢，引起中枢神经系统损害，应避免在妊娠期应用。有指征应用时需加用维生素B₆。

5）氟胞嘧啶：对动物有致畸作用，但在人类尚未被证实。在体内部分药物尚可转变为氟尿嘧啶，因此妊娠期应权衡利弊后慎用。

6）呋喃妥因：可致溶血反应，应避免应用。

（3）妊娠期间可选用的药物：此类药物毒性低，或对胎儿无明显影响，也无致畸作用。包括：①β-内酰胺类；②大环内酯类，除红霉素酯化物和克拉霉素外，红霉素碱、麦迪霉素等均无显著毒性，也不易透过血-胎盘屏障，故可选用；③林可霉素和克林霉素，未发现致畸等作用，但在妊娠期的应用缺乏资料，必要时妊娠期可慎用；④磷霉素，毒性低微可应用。

美国食品药品管理局（FDA）根据药物在动物和人类研究的结果，对妊娠期间药物的应用分为下列5种类型（表4-7）。

表4-7　抗感染药在妊娠期应用时的危险性分类

注：（1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，权衡用药后患者的受益程度及可能的风险后决定。
A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征，且患者受益大于可能的风险时在严密观察下慎用；X类：禁用。
（2）妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺类、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。
（3）下列药物未分类，注明为：乙胺丁醇“安全”，氯法齐明/环丝氨酸“避免用”，乙硫异烟胺“不使用”。

二、抗感染药物在哺乳期患者中的应用

乳妇应用抗感染药物时对乳儿的影响与以下两方面因素有关，即药物分泌至乳汁中的量，以及乳儿可自乳汁中摄入的药量，后一因素取决于药物是否可自胃肠道吸收以及吸收的量。

抗菌药物自乳汁分泌的量因药物种类而异，脂溶性及弱碱性抗菌药物的乳汁中浓度较高。大多数β^-内酰胺类抗生素为弱酸性药物，不易进入乳汁；氟喹诺酮类药物分子量较小、脂溶性高以及蛋白结合率较低，较易进入乳汁，某些品种如环丙沙星、培氟沙星和氧氟沙星等的乳汁浓度可与血药浓度相当或高于血药浓度；大环内酯类抗生素为脂溶性药物，易分布至乳汁；氨基糖苷类抗生素为大分子水溶性药物，不易进入乳汁；四环素类为弱碱性药物，蛋白结合率较低，较易分布至乳汁；磺胺类进入乳汁的量在不同品种间差异较大，与其溶解性、蛋白结合率和组织分布等特征有关，磺胺甲唑较易进入乳汁。

抗菌药物可通过主动或被动机制分泌至乳汁中，多数情况下母乳中药物总含量不多，较少超过乳妇每日药量的1%。口服不吸收或吸收差的药物乳儿（新生儿）摄入量甚少。如药物容易自胃肠道吸收，则乳儿摄入量增多。初乳期药物分泌至乳汁中的量较多，而乳儿对药物的代谢和排泄能力尚差，药物与血浆蛋白的结合率又低，此时药物可在乳儿组织内达到相当高的浓度，从而对乳儿产生一定影响。乳汁中抗菌药物浓度的个体差异甚大，与母体的血药浓度、乳汁pH、脂肪含量和乳汁分泌量均有关，因此对乳儿的影响程度亦不同。乳妇服用抗菌药物后可能引起乳儿的潜在不良反应见表4-8。

表4-8　乳妇服用抗菌药物后对乳儿的潜在不良反应

某些抗菌药物在乳汁中浓度虽高，但不一定对乳儿产生不良影响，而某些抗生素在乳汁中仅含微量（如青霉素）也可引起过敏反应，甚至危及生命。磺胺药和异烟肼分泌至乳汁中的量较多，其在乳汁中的浓度约与母体血药浓度相等。氯霉素、红霉素和四环素也有相当量分泌至乳汁中，乳汁浓度约为母体血药浓度的一半。青霉素类和头孢菌素类在乳汁中的分泌量少。

乳母应用链霉素等氨基糖苷类抗生素可导致乳儿耳聋，氯霉素可抑制乳儿骨髓而影响造血功能，乳母应用氨苄西林可能引起乳儿皮疹，磺胺甲唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等口服吸收良好，乳儿自乳汁中摄入的药量相当于乳儿自服药量的1/3，此药量足可影响血清蛋白与胆红素的结合，从而使游离胆红素增高，也有可能发生核黄疸。在先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的乳儿，有导致溶血性贫血的可能。乳儿摄入的四环素量较多，可引起乳齿黄染及牙釉质损害。

乳妇感染需接受抗菌药物治疗时，应根据抗菌药物对乳妇和乳儿的影响权衡利弊后应用。目前多数主张用药期间应暂停哺乳。乳妇有肾功能减退者，其血药浓度和乳汁内药物浓度易增高，更应注意。青霉素类和头孢菌素类乳汁浓度虽低，但有引起乳儿过敏反应的可能，因此给药期间亦应暂停哺乳。

（施耀国）