第一节　肝功能减退时抗感染药的应用

肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多药物包括抗感染药物经由肝脏生物转化、解毒和消除。肝病时可发生多种病理改变，如肝细胞受损、胆汁排泄、肝血流量的改变和药物蛋白结合率的变化等。这些改变对药物体内过程的影响至今仍缺乏全面、详细的了解。目前，临床所用肝功能试验均不能全面、确切地反映肝损害的程度，抗菌药物在肝功能减退时的应用资料尚少。因此，在肝功能减退时如何合理选用抗菌药物的问题十分复杂。现就目前对肝病时某些抗菌药物体内过程的改变，以及临床应用的意见叙述如下。

一、肝病时的药动学

药物在肝内的代谢分为两期。第一期：是在肝脏氧化还原酶或水解酶的作用下药物被氧化还原或水解，所产生的代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性。第二期：则是在肝脏转移酶的作用下代谢物与葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成极性增加、可溶解的代谢物，易自胆汁或尿中排泄，此期产生的代谢物大多毒性较低。药物在肝内代谢过程中细胞色素P450是最重要的药物代谢酶。药物在肝内的代谢可属第一期，也可属第二期，或两期兼有。

由于肝脏具有相当大的代偿能力，因此，仅在肝功能严重受损时才发生药物在体内过程的明显改变。药动学的改变由下列因素引起：①肝脏自身代谢和清除能力的降低，常见于严重急性病毒性肝炎伴明显肝实质损害时；②肝硬化门静脉高压侧支循环的建立，降低了药物经肝脏的代谢和解毒作用；③肝病时药物与蛋白质的亲和力降低，以及肝损害时血清白蛋白合成的减少均使药物游离部分增加，即具抗菌活性的游离药物增多；④肝硬化伴大量腹水时细胞外液量增加，致药物的分布容积增大；⑤肝硬化门静脉高压时胃肠道黏膜淤血、水肿，并常伴慢性炎症而增厚，尚可因食管、胃底静脉曲张破裂出血，此种情况均明显影响口服药物的吸收过程。

肝脏病变部位的不同对药物代谢影响程度亦不同。如病变累及肝小叶，则影响明显，除多见于病毒性肝炎外，尚见于酒精性肝炎的患者；但在原发性胆汁性肝硬化的早期，病变主要累及门静脉区，对药物肝内代谢的影响并不明显，至终末期肝实质明显受损时才表现为药物代谢功能的减退。

某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害者，对肝药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显为高。

二、肝功能减退时抗菌药物的应用

目前，常用的肝功能试验并不能反映肝脏对药物的代谢、清除能力。因此，不能作为调整用药方案的依据。肝病时抗菌药物的选用及用药方案的制订可参考：①肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度；②肝病时该类药物发生毒性反应的可能性，但由于药物在肝脏的代谢受多方面因素的影响，且对不少药物的体内代谢过程也还缺乏全面了解，因此仅能根据现有资料参考上述原则，将肝病时抗菌药物的应用大致分为以下几种情况（表4-1）。

表4-1　肝功能减退患者抗感染药物的应用

＊：肝硬化者避免使用；

＊＊：活动性肝病时避免使用。

1.主要由肝脏清除的药物　肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应，此时仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。此类药物包括红霉素等大环内酯类（酯化物除外）、林可霉素、克林霉素等。

2.药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢　肝功能减退时药物清除及代谢减少，并可导致毒性反应，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类，在患者肝功能减退时宜避免应用。

3.药物经肝、肾途径清除　肝功能减退时药物清除减少，血药浓度升高，如同时有肾功能损害时血药浓度升高尤为显著。严重肝病者，尤其肝、肾功能同时减退的患者，使用经肝、肾途径排出的青霉素类及头孢菌素类药物时需减量应用。

4.药物主要由肾排泄　肝功能减退时不需调整剂量。氨基糖苷类、多数β酰胺类、氟喹诺酮类、万古霉素、多黏菌素等均属此类情况。