第四节　抗感染药的不良反应及其防治

一、毒性反应

1.肾脏　是多数抗感染药物的主要排泄途径，药物在肾皮质内常有较高浓度，因此肾毒性相当常见，临床表现轻重不一。有肾毒性的抗菌药物主要有氨基糖苷类、多黏菌素类、两性霉素B、万古霉素、某些头孢菌素类、四环素类、磺胺类等。病变主要在肾小管，轻者肾小管变性，重者发生坏死。氨基糖苷类在肾脏皮质中积蓄，其浓度比血浓度高10～50倍，可损伤肾小管上皮细胞，严重时可引起肾小管坏死及急性肾衰竭。两性霉素B可引起肾血管痉挛、肾小球及肾小管病变，影响肾功能。四环素类可引起负氮平衡，在肾功能减退患者中应用，可能加剧氮质血症、酸中毒、电解质紊乱，但多西环素和米诺环素对肾脏损害少。磺胺类和喹诺酮类较大剂量长期应用时可在尿中析出结晶，引起血尿或肾功能损害。肾损害的早期症状为蛋白尿和管型尿，继而尿中出现红细胞，尿量增多或减少，并可出现氮质血症，尿钾排出量增多，肾功能减退等。一般在给药后3～6天发生，停药后可迅速恢复。少数患者可出现急性肾衰竭。

2.神经精神系统

（1）中枢神经系统：青霉素类特别是青霉素全身用量过大或静注速度过快时，可对大脑皮质产生直接刺激，当脑脊液中青霉素浓度＞8u/ml时即可因大脑皮质兴奋性增高而诱发肌阵挛、惊厥、癫、昏迷等严重反应，称为青霉素脑病，一般在用药后24～72小时内出现（最短可于用药后8小时出现症状，或最长可于用药后9天才出现症状），尿毒症患者更易发生。为避免神经系统毒性，青霉素剂量不宜过大，并应分次给予而不宜持续静脉滴注。异烟肼、环丝氨酸等剂量过大可使脑内谷氨酸脱羧酶活性降低，维生素B₆缺乏和γ-氨基丁酸（GABA）含量减少而发生癫痫，大剂量维生素B₆可预防和减轻癫痫的发作。鞘内注射或脑室内注射青霉素、氨基糖苷类、多黏菌素B、两性霉素B等，可引起头痛、颈项强直、呕吐、发热、下肢疼痛等脑膜刺激征。目前认为鞘内给药应尽量避免，必须应用时剂量及浓度应适当控制。

（2）脑神经：氨基糖苷类、万古霉素、卷曲霉素等全身应用后可影响听力和（或）前庭神经功能。耳膜穿孔者局部滴入多黏菌素类、氯霉素、红霉素、庆大霉素等也可引起听力下降。前庭功能损害常为暂时性的，可能通过其他平衡器官得到代偿，听力损害较难恢复。耳毒性的发生机制与内耳淋巴液中药物浓度较高有关。耳蜗损害的症状有耳饱满感、头晕、耳鸣、高频听力常先减退，继以耳聋。孕妇应用氨基糖苷类后药物可通过胎盘而影响胎儿听力。耳前庭损害表现为眩晕、头痛，急剧动作时可发恶心、呕吐，伴眼球震颤，严重者可出现步态不稳、平衡失调。预防耳毒性的发生，应严格掌握耳毒性药物的适应证和用药剂量等，疗程中密切观察，有条件者应定期做电测听检查及前庭功能试验。

抗感染药物较大剂量和较长期应用时也可产生视神经损害，引起视神经炎、视神经萎缩，甚至失明。氯霉素、乙胺丁醇、链霉素及其他氨基糖苷类、四环素、磺胺类等引起者都有报道。

（3）神经肌肉接头：氨基糖苷类、多黏菌素类、四环素类用后可产生神经肌肉接头阻滞作用。大剂量氨基糖苷类快速静滴或放置胸、腹腔内可引起眼睑下垂、麻痹、复视、四肢肌无力等，严重者可有呼吸肌麻痹，合用乙醚、肌松剂、老年、重症肌无力及肾功能不全者尤易发生。给予钙剂及新斯的明能改善上述症状。但多黏菌素类引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸为主。

（4）周围神经炎：氨基糖苷类、多黏菌素、异烟肼、硝基呋喃类、乙胺丁醇等可能因Ca^2＋、维生素B₆缺乏，或药物直接刺激末梢神经等因素引起周围神经炎，患者用药后出现口唇及手足麻木，严重者头昏、面部和头部麻木。此外，可有脚趾感觉异常、四肢肌力减退、腱反射减弱或消失。

（5）精神症状：氯霉素、青霉素、环丝氨酸、异烟肼等有时可引起幻视、幻听、定向力丧失、失眠、抑郁，甚至可有自杀倾向。链霉素和四环素类偶亦可引起精神失常。

3.肝脏　四环素类、红霉素酯化物和大环内酯类、磺胺类、抗结核药（利福平、异烟肼等）、氯霉素、林可霉素类、两性霉素B等均可引起肝脏损害。临床表现为恶心、食欲减退、黄疸、肝肿大、压痛、肝功能减退等。其机制为中毒或过敏，或药物对肝脏药物代谢酶的影响。此外，很多药物（青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等）均偶可引起一过性或短暂的血清转氨酶增高。

4.血液系统　氯霉素、两性霉素B、青霉素类、头孢菌素类可引起贫血，以前两者为显著。很多抗感染药物如氯霉素、磺胺类、β^-内酰胺类、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B等，可引起白细胞和（或）血小板减少。发生率一般均较低，停药后很快恢复，临床上可无症状。氯霉素还可引起粒细胞减少及再生障碍性贫血等。

许多青霉素类和头孢菌素类用量较大时可抑制肠道菌群产生维生素，引起凝血酶原的合成减少和许多凝血因子水平降低，引起出血现象，如拉氧头孢、头孢孟多、头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林等。羧苄西林等尚可与血小板膜结合，使血小板的凝聚功能发生障碍。

5.胃肠道　多数口服抗菌药物或注射后胆汁中浓度较高者可引起恶心、腹胀、呕吐、腹泻等胃肠道反应。以四环素类（尤其多西环素）、红霉素等最常见。

6.其他　许多抗感染药物肌注后可发生局部疼痛及硬结，静滴红霉素等抗感染药物后常可导致静脉炎。应用四环素类后药物可沉积在牙齿及骨骼，引起牙龈色素沉着、牙釉质发育不全、小儿骨骼生长抑制。婴儿应用四环素后可引起颅内压升高。早产儿和新生儿应用较大剂量氯霉素（每日＞100mg/kg）后，可出现灰婴综合征。两性霉素B静滴过快时可引起心室颤动、心搏骤停。较大剂量氯霉素治疗伤寒可因细菌大量死亡，释出大量内毒素而引起休克症状。

二、变态反应

1.过敏性休克　以青霉素引起者最为常见，发生率为0.04‰～0.15‰，病死率为5%～10%。约半数病人的症状发生在注射后5分钟内，注射后30分钟内发生者占90%。其临床症状可包括4组：①呼吸道阻塞症状；②微循环障碍症状，表现为面色苍白、冷汗、脉细、血压下降等；③中枢神经系统症状，如昏迷、抽搐；④皮肤过敏反应，如瘙痒、荨麻疹等。为防止过敏性休克的发生，应用药物前（尤其用青、链霉素前）必须详细询问既往史（过敏史和用药史）。使用青霉素类各种制剂前必须先做皮试，如已停用7天以上（小儿3天以上）需再次使用时应重做皮试。患者第一次注射青霉素后应在医疗单位内观察30分钟才可放行。发生过敏性休克时必须分秒必争就地抢救，包括肌内或静脉注射肾上腺素，使用血管活性药、肾上腺皮质激素、抗组胺药等。喉头水肿引起窒息时应及时给予气管切开。除青霉素和氨基糖苷类外，头孢菌素类、磺胺类、四环素、红霉素、氯霉素、利福平等偶亦可引起过敏性休克。

2.药物热　出现药物热反应者，多数可同时伴有皮疹，外周血中嗜酸粒细胞增多。

3.皮疹　各种皮疹均可出现，如荨麻疹、斑丘疹、麻疹样、猩红热样皮疹、多形性红斑，剥脱性皮炎等。多数抗菌药物均可引起皮疹，但以青霉素、链霉素、氨苄西林、磺胺类等引起者多见。一般持续5～10天消退，停药后1～3天内迅速退清。对轻型皮疹必须继续用药者可在适当措施（抗组胺药、激素）下严密观察。如皮疹继续发展，并伴其他变态反应及发热者应立即停药，并加强抗过敏治疗。

4.血清病样反应　多见于应用青霉素的患者，除并发喉水肿或脑部血管神经性水肿者外，无需特殊处理。

5.血管神经性水肿　大多数由青霉素引起。一般并不严重，但波及喉部及脑部时可能危及生命，需及时抢救。

6.其他　部分患者可伴有嗜酸粒细胞增多。接触性皮炎常发生于与青霉素、链霉素经常接触的相关人员，停止接触后逐渐消退。光敏反应可发生于应用四环素类及某些氟喹诺酮类药物过程中皮肤直接暴露于日光下的易感者。

三、二重感染

二重感染是抗菌药物应用过程中出现的新感染。由于较长期应用广谱抗感染药物后，体内敏感菌群受到抑制而未被抑制的细菌则趁机大量繁殖。此外，各种基础疾病、大手术、婴儿、老年、肾上腺皮质激素和抗代谢药物等的应用，均可损害人体免疫功能，也为细菌入侵导致继发感染创造条件。在肠道、呼吸道、皮肤、口腔等部位未被抑制的细菌以及外来细菌均可乘虚而入，导致二重感染。二重感染的病原菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，可引起口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、血流感染等，一般出现于用药后3周内，其中氨苄西林、林可霉素、克林霉素等引起假膜性肠炎的发生率较高。在抗感染药物应用过程中或停药2～3周内发生。患者可有大量水泻，粪便中常含黏液和血，少数患者有斑块状假膜排出，伴发热、腹痛、恶心、呕吐。重症患者可有失水、电解质紊乱、循环衰竭等，病死率可达30%。治疗应停用现用抗感染药，给予甲硝唑口服，无效者可考虑应用万古霉素口服。

二重感染的病原菌常对多种抗感染药物耐药，加以人体抵抗力因原发病或原发感染而显著降低，因此病死率较高。所以，在长期应用抗菌药物过程中应提高警惕，定期检查口腔并送验尿、粪、痰等标本，做细菌和真菌培养。一旦培养阳性时应及早停药，并采用相应的有效药物治疗。

（汪　复）