第三节　抗感染药的治疗性应用

一、确定临床诊断

抗感染药物的临床应用必须有明确的适应证，最好有病原微生物的证实。在有条件的医院中，对严重而可能危及生命的感染，如败血症、感染性心内膜炎、脑膜炎等，应尽一切可能找到病原菌，在给予抗感染药物前要多次送血及其他有关标本做培养，分离到病原菌后立即进行药敏试验。在培养未获结果前可根据临床诊断推断最可能的病原菌，给予经验性治疗，以后再按培养和药敏结果调整用药。在选择药物时，除该药物的抗菌作用外，必须了解其药物代谢动力学特性、不良反应，患者感染的轻重和全身情况、细菌的耐药情况等。

二、抗感染药物的适应证

1.青霉素类　目前仍是感染性心内膜炎（草绿色链球菌引起）、流行性脑脊髓膜炎、气性坏疽，除脆弱拟杆菌外的厌氧菌感染、梅毒、鼠咬热、放线菌病、钩端螺旋体病、肺炎链球菌和溶血性球菌感染的首选或选用药物。阿莫西林和氨苄西林可代替青霉素。多数葡萄球菌属菌产生青霉素酶，应选用苯唑西林或氯唑西林，但耐甲氧西林葡萄球菌对青霉素类及其他β-内酰胺类均耐药。近年来国内、外部分肺炎链球菌对青霉素不敏感或耐药，值得注意。

2.头孢菌素类　按发展顺序、抗菌谱及抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性等特点，本类药物可分为以下4种。

第一代头孢菌素：对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌有良好作用，可用于敏感革兰阳性球菌所致各种感染。头孢唑啉常用于围手术期预防术后感染。口服制剂仅用于轻症感染。

第二代头孢菌素：除对革兰阳性菌具良好作用外，对流感嗜血杆菌和部分肠杆菌科细菌亦具抗菌活性，主要用于敏感菌所致各种感染。

第三代头孢菌素：对肠杆菌科细菌有强大的抗菌作用，主要用于敏感肠杆菌科细菌所致各种感染，包括中枢神经系统感染。其中头孢他啶和头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌感染。

第四代头孢菌素：抗菌谱和抗菌作用与第三代头孢菌素相仿，对肠杆菌属、柠檬酸杆菌属等产AmpC酶的细菌作用优于第三代品种，主要用于敏感革兰阴性杆菌所致严重感染、医院内感染以及免疫缺陷者感染。头孢吡肟亦可用于中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。

3.其他β-内酰胺类抗生素

（1）碳青霉烯类：主要用于多重耐药革兰阴性杆菌所致各种严重感染，严重需氧菌和厌氧菌混合感染及免疫缺陷者感染，亦可用于中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗。其中亚胺培南因可引起癫痫样不良反应，故不宜用于中枢神经系统感染的患者。

（2）β-内酰胺类与酶抑制剂的复方制剂：如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦等。主要用于葡萄球菌属（甲氧西林耐药株除外）和肠杆菌科细菌中的产酶株所致感染。哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦也可用于铜绿假单胞菌所致各种感染，后者并对不动杆菌属有抗菌活性。

4.氨基糖苷类　主要适用于住院患者中严重革兰阴性杆菌感染和铜绿假单胞菌感染，通常与β-内酰胺类联合应用。本类药物对厌氧菌无作用，并具耳毒性、肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用，故不宜用于轻症感染和门诊儿童患者。

5.大环内酯类　宜用于各种社区获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染、支原体感染、衣原体感染等。大剂量红霉素或阿奇霉素可用于军团病，红霉素亦可用于弯曲菌属感染、软下疳和百日咳等。克拉霉素可用于幽门螺杆菌感染的联合用药之一。

6.四环素和氯霉素　由于耐药菌增多和不良反应较多，两者的应用已大为减少。四环素宜用于立克次体病、布鲁菌病、支原体感染、霍乱、回归热等。氯霉素宜用于伤寒等沙门菌属感染、立克次体病及敏感菌所致的脑膜炎等。

7.糖肽类　万古霉素和去甲万古霉素适用于严重革兰阳性球菌感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属和耐青霉素肺炎链球菌所致各种感染。本类药物有一定的肾毒性和耳毒性。替考拉宁抗菌谱、抗菌作用和适应证与万古霉素相仿。

8.喹诺酮类　抗菌谱广和抗菌作用强，尤其对革兰阴性杆菌具强大作用。主要用于敏感革兰阴性杆菌所致的各种感染。近年来，新开发的品种如左氧氟沙星、莫昔沙星等增强了对肺炎链球菌、链球菌属的作用，亦可用于上述细菌所致社区呼吸道感染。应注意国内大肠埃希菌对本类药物耐药率高。本类药物不宜用于18岁以下儿童及孕妇患者。

9.多黏菌素类　有多黏菌素B及黏菌素，主要用于严重革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌感染，变形杆菌属、革兰阳性菌和厌氧菌均耐药。由于肾毒性和神经毒性显著，多年来仅用作局部用药。近年临床上出现多重耐药和泛耐药铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌，其中部分菌株对本类药物敏感时仍可选用。

10.抗真菌药　两性霉素B对多数深部真菌感染有良好作用，主要用于念珠菌属、隐球菌属和曲霉属所致侵袭性真菌病。本品可与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎。本品对球孢子菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等真菌病亦有效，但毒性大，患者不易耐受。近年上市3种两性霉素B含脂类药物，其肾毒性显著减低，适用于经两性霉素B常规制剂治疗无效或不能耐受的患者。氟胞嘧啶适用于念珠菌病、隐球菌等感染。本品单用时真菌易产生耐药性，故用于严重患者或疗程较长时宜与其他抗真菌药联合应用。三唑类药氟康唑主要用于念珠菌属感染，亦可用于隐球菌病包括脑膜炎的治疗。伊曲康唑除上述感染外亦常用于脚趾或指甲癣患者，但本品对中枢神经系及尿路真菌感染效差。伏立康唑是侵袭性曲霉病的首选用药，亦可用于念珠菌病及其他敏感真菌病（镰刀霉和赛多孢菌病）。棘白菌素类抗真菌药有卡泊芬净、米卡芬净，对侵袭性曲霉病和念珠菌病有效，但对隐球菌病无效，后者还可用于肝细胞移植受者预防念珠菌属感染。

11.其他　如SMZ-TMP可用于肺孢菌病的治疗和预防。甲硝唑和替硝唑常与其他抗需氧菌药联合用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是一线抗结核药。磷霉素的抗菌谱广，可用于尿路感染、肠道感染，并常与其他抗菌药联合用于治疗敏感菌所致的各种感染。夫西地酸仅可口服，适用于葡萄球菌属包括甲氧西林耐药株所致各种感染的轻症病例。新近上市的利奈唑胺适用于革兰阳性球菌感染包括耐甲氧西林葡萄球菌属、耐万古霉素屎肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌等所致严重感染。

三、抗感染药物的联合应用

联合应用抗感染药物的目的主要在于获得协同作用，或取得累加效果。

1.协同作用的机制

（1）两者的作用机制相同，但作用于不同环节：磺胺药与甲氧苄啶联合应用时，两者分别作用于细菌叶酸代谢的不同环节，使其受到双重阻断，因而增强了抗菌及杀菌作用。

（2）两者的作用机制不同，联合后发生协同作用：例如青霉素类与氨基糖苷类合用，青霉素类使细菌细胞壁合成受阻，使氨基糖苷类易于进入细菌细胞内而发挥作用。动物实验和临床实践均已证明两者联合治疗肠球菌感染有协同效果。多黏菌素类可损伤细菌的细胞膜，使SMZ-TMP、四环素等易进入细菌细胞内。

（3）β-内酰胺酶抑制剂复方：阿莫西林或氨苄西林与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或舒巴坦联合，可使许多因产生β-内酰胺酶而使上述抗生素水解失去抗菌活性的细菌对之重新恢复敏感。

2.联合疗法的适应证

（1）病因未查明的严重感染：如病原最可能为细菌所引起，而病情危重不宜等待时，可送验有关标本进行病原学检查后立即予以抗菌药物联合治疗，选用的药物抗菌谱宜广，以后根据病原学检查与药敏结果进行调整。

（2）单一抗感染药物不能有效控制的严重感染：如败血症或感染性心内膜炎等。

（3）单一抗感染药物不能有效控制的混合感染：如肠穿孔所致的腹膜炎及胸、腹严重创伤后。病原菌常为需氧菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属等）和厌氧菌（脆弱拟杆菌、消化链球菌等）的混合感染，应用哌拉西林、氨基糖苷类并联合甲硝唑等抗厌氧菌药。

（4）较长期用药可能产生耐药性者：如结核病的疗程至少6个月以上，结核分枝杆菌对于单一药物容易产生耐药性，因此通常需采用联合疗法。

（5）其他：治疗隐球菌脑膜炎时联合应用两性霉素B与氟胞嘧啶，可适当减少前者的剂量，因而减轻其毒性反应。

3.可能有效的抗感染药联合应用　见表3-4。

表3-4　可能有效的抗感染药联合应用

四、抗感染药物的相互作用

抗感染药物之间或抗感染药物与其他药物同用时，可能发生相互作用，引起药物的作用减弱或毒性增强。发生相互作用的原因有以下几个方面。

1.直接理化作用　青霉素类不宜与一些血管活性药物（如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺、阿托品等）同瓶滴注，其他抗菌药物如四环素类、红霉素、氯霉素、头孢菌素类、多黏菌素类、两性霉素B、氨基糖苷类、磺胺药等也不宜与血管活性药物同瓶静滴。两者混合静滴时可产生混浊或沉淀。氨苄西林在浓溶液中不稳定，稀释成1mg/ml后则较稳定。

2.药效学方面的相互作用　氨基糖苷类抗生素与氯筒箭毒碱合用时，其肌肉松弛作用将增强。两性霉素B能引起低血钾，与强心苷合用易引起后者中毒。青霉素类（氨苄西林、羧苄西林）与氨基糖苷类同瓶静滴，可使后者的抗菌活性减低。四环素类能与钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物，使四环素在肠内吸收减少。

3.竞争血清蛋白结合点　磺胺药与口服降糖药及双香豆素等抗凝药合用时，可竞争蛋白的结合点而使后者与血清蛋白的结合中被置换出来，引起其游离血浓度增高，发生低血糖或出血加剧；新生儿使用磺胺药后后者可置换血中与蛋白结合的胆红素而引起核黄疸，故不宜使用。

4.药物代谢酶的诱导和抑制　有的药物可诱导肝细胞中的药物代谢酶，使其他药物在肝内的代谢加快而失去作用；或抑制药物代谢酶的作用，使其他药物的代谢减慢而作用增强。例如利福平可加快口服避孕药在肝内的代谢，降低避孕效果。氯霉素可抑制肝内药酶的作用，使口服降糖药、抗凝剂、苯妥英钠等作用增强。

5.肾小管和胆道分泌的竞争　丙磺舒能与青霉素类和头孢菌素类竞争肾小管的酸性转运系统，减少后两类抗生素的排泄而使其血浓度升高，半衰期延长。

6.在组织部位的相互作用　两种药物合用使毒性增加，常由于药物在组织或受体部位的相互作用所致，例如氨基糖苷类具有一定程度肌肉松弛作用，当与氯筒箭毒碱合用时，可能加重肌肉松弛而导致呼吸肌麻痹。氨基糖苷类和第一代注射用头孢菌素如头孢噻吩、头孢唑啉合用时肾毒性可加剧，而导致血肌酐、尿素氮等增高。两性霉素B能引起低钾血症，对心肌有明显影响，与强心苷合用可增强后者对心脏的毒性。

五、抗感染药的投药法

1.全身应用　包括静脉推注、静脉滴注、肌内注射和口服。口服用药最为方便简单，很多抗感染药物均可口服，但吸收程度很不一致。应选用口服吸收完全，生物利用度高的药物，如氯霉素、克林霉素、多西环素、头孢氨苄、头孢拉定、复方磺胺甲唑、左氧氟沙星、甲硝唑、氟康唑等。血中或尿中有效浓度于数小时内即可达到，轻症感染和中度感染均可采用口服法给药。氨基糖苷类、多黏菌素类、万古霉素、两性霉素B和多数青霉素类和头孢菌素类口服后极少吸收，不能用于治疗全身性感染，但可选用于某些病原菌所致的肠道感染或肠道手术前准备。青霉素易被胃酸破坏，现多采用耐酸的青霉素V口服。

处理中等度感染除口服用药外，亦可采用肌注给药，严重感染在静脉用药病情改善后也可改为肌注。许多抗菌药物可供肌注，但四环素类、红霉素、万古霉素、两性霉素B等由于局部刺激性强，宜缓慢静脉滴入而不宜肌注。

处理严重感染尤其伴有毒血症或休克时应采用静注或静滴，以迅速获得较高的血或组织浓度。处理感染性心内膜炎时必须用较大剂量的抗感染药物，每日多次（4～6次）静脉内给药，保证达到较高的有效血药浓度。一日量分次静注后脑脊液中药浓度也较静滴同量者为高，这对治疗化脓性脑膜炎有一定价值。但应注意有的抗菌药物不可静脉推注。

抗感染药物的疗效取决于病原菌对药物的敏感性和感染部位的组织中能否达到有效药物浓度。为此，血药浓度应为该药对该细菌最低抑菌浓度的2～10倍（平均5倍左右）。采用普通剂量后血药浓度可很快达到有效水平，用于治疗敏感菌所致的各种感染当可迅速获得较好效果，无需检测血药浓度。

抗感染药物的剂量可按体重或体表面积计算，成人大多以体重为依据，通常以50～60kg为准。同一抗感染药物的剂量可因感染程度和给药途径等不同而有差别。抗感染药物的疗程因不同感染而异，一般宜用至体温正常，症状消失后72～96小时，但血流感染、骨髓炎、心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、溶血性链球菌咽峡炎、结核病等疾病应分别根据病情，予以延长。如用药后临床疗效不显著，急性感染在48～72小时内应考虑调整用药。

2.局部用药　包括鞘内注射、气溶吸入、滴眼、滴鼻、皮肤和黏膜应用。局部用药应选用：①能选择性抑制或杀灭局部细菌的药物；②刺激性小；③不易发生过敏反应；④多采用主要供局部应用的药物，如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、磺胺嘧啶银等，少用治疗全身感染的常用药，因易引起细菌耐药性；⑤用于大面积烧伤或创伤时应注意抗感染药物可因创面吸收过多而发生不良反应的可能。

鞘内注射抗感染药物有一定危险性，现已较少采用。控制化脓性脑膜炎时，以静滴较大剂量青霉素类或头孢菌素类为宜，或选用易渗入脑组织的药物，如氯霉素、磺胺嘧啶（SD）、甲硝唑等。必须采用氨基糖苷类、两性霉素B等时，除静滴外，可同时鞘内注入适当剂量。抗菌药物注入胸、腹腔和关节腔，现已很少采用，因全身用药后在上述部位即可达较高浓度（约为血浓度的一半），除包裹性积液或脓液稠厚者外，并无必要。气溶吸入抗感染药物治疗肺部感染在多数情况下也并无必要，但因抗感染药物毒性大而患者不能耐受全身用药者，慢性支气管炎合并肺部感染经全身用药疗效不显著者可辅以气溶吸入。常用的药物有氨基糖苷类、两性霉素B等，浓度以稀释较淡为宜。