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治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）系通过测定疗程中患者的血药或其他体液的药物浓度，根据药动学原理和计算方法拟订个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。抗感染药物广泛用于临床各种不同感染性疾病的治疗，对于某些毒性大的抗感染药物进行TDM并予以个体化给药，是提高感染性疾病治愈率和降低毒性反应的重要措施。

药物经吸收进入人体后，由血液循环到达作用部位或受体，在局部积累至一定浓度后，才能产生相应的药理作用。药物在感染部位的浓度与血药浓度呈平行关系，因此测定血药浓度可间接地作为衡量药物在感染部位或受体浓度的指标，即为治疗药物监测的原理。

由于不同患者的生理、病理状态存在个体差异，相同剂量的某一药物经同一途径给药后，在不同患者中的血药浓度和临床疗效可有显著不同。患者的年龄、体重、疾病状态、遗传因素、饮食和合并用药等均可使药物体内过程发生变化，从而影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致血药浓度各异，直接影响了药物的疗效及安全性。

一、治疗药物监测的适应证

在下列情况下需进行TDM。

1.治疗指数低、毒性大的药物　这类药物即治疗浓度范围与中毒浓度甚为接近。由于血药浓度的个体差异，在治疗剂量下即可因血药浓度过高而发生毒性反应，也可因血药浓度过低而无疗效。如氨基糖苷类中庆大霉素、阿米卡星等及氯霉素和万古霉素等糖肽类均属此类药物。

2.某些呈非线性动力学特征的药物　该类药物在体内的消除速率与剂量有关，消除半衰期随血药浓度的增高而延长，当给药剂量超过一定范围，剂量稍有增加时，血药浓度即可显著升高，以致发生毒性反应，此现象亦称饱和动力学，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等均属此类。

3.有肾、肝、心或胃肠道等脏器疾患者　上述疾患可明显影响药物的体内过程。当药物的吸收、分布、代谢和排泄的任一部分受影响时即可使血药浓度发生明显变化，此时需对血药浓度进行监测据以制订给药方案。如肾衰竭患者应用庆大霉素等氨基糖苷类药物时，由于该类药物自肾排泄明显减少，导致药物在体内积聚，血药浓度升高，使耳、肾毒性反应的发生增多。肝功能不全可影响在肝内代谢药物的生物转化，如氯霉素应用于严重肝损害患者时，由于肝脏药物代谢酶作用的减低使药物与葡萄糖醛酸的结合减少，致血药浓度增高，血液系统毒性反应易于发生。心功能不全患者由于心排血量的降低使肾、肝血流量均减少，影响了药物的消除。胃肠道疾病患者口服药物的吸收可明显减少。

4.可能发生药物毒性反应或已有药物毒性反应的先兆者此时应测定血药浓度，尤其是某些药物所致的毒性反应与所患疾病的症状相似，需加以鉴别。如地高辛用于治疗心力衰竭时，药物过量及心力衰竭本身均可发生心律失常。

5.在常用剂量下患者无治疗反应者　宜测定血药浓度，查找原因。

6.需长程治疗，而药物又易发生毒性反应者　可在疗程中定期测定血药浓度，据以调整剂量。采用卡马西平、苯妥英钠时，应根据血药浓度监测结果个体化给药。

7.联合用药可能发生相互作用者　如红霉素与氨茶碱同用，前者对肝酶的抑制可使后者血药浓度升高而发生毒性反应，因此两药同用时需监测氨茶碱的血药浓度。

8.提供治疗上的医学法律依据　根据上述各指征，需要进行TDM的抗感染药物有以下几种。

（1）药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者。如氨基糖苷类，包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，万古霉素、去甲万古霉素亦属此列。

（2）新生儿使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。

（3）肾功能减退者易发生毒性反应的药物，如氟胞嘧啶、SMZ-TMP等。

（4）某些特殊部位的感染，需确定感染部位是否已达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应时，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。

青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等毒性低，治疗浓度范围宽，一般不需常规进行TDM。但在某些情况下，如肾功能减退患者伴发严重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反应，可进行脑脊液及血内药物浓度测定，据以调整给药剂量。各类抗感染药物的治疗血浓度范围和中毒浓度见表2-2。

二、血药浓度监测与个体化给药方案的制订

血药浓度测定结果可参照表2-2中各类抗感染药物的治疗浓度范围拟定适用于不同个体的给药方案。如未在治疗浓度范围内时，则可按下述方法调整给药剂量或间期。①峰-谷浓度法：以氨基糖苷类庆大霉素为例，如测定血峰浓度过高，则可减少每次给药总量，如谷浓度过高，则可延长给药间期；②药动学分析方法：仍以庆大霉素为例，在首次静脉滴注给药后收集3次血标本，采集标本时间需超过2～3个半衰期，然后将测定结果以药动学公式进行计算，获得患者的给药剂量和给药间期，据此结果给药3～4个剂量后，再测定血峰、谷浓度，如在期望值内，则按此治疗方案，如不在期望值内，则可按峰-谷浓度法再略加调整。以上两种方法均需在疗程中重复测定血峰、谷浓度1～2次，如未达预期结果可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。抗感染药治疗药物浓度监测中应注意事项：①对血药浓度监测结果应结合临床情况分析，如患者的疾病诊断、原发病、肝肾功能、联合用药情况、取血标本时间以及过去史等综合考虑，制订个体化给药方案。②掌握好取血标本时间，随意采血或未准确记录留取标本时间，不仅毫无临床意义，且可导致错误的结论。测定药物的峰-谷浓度宜在多次给药达稳态浓度时取血，否则所得结果将较实际为低。口服或肌注给药的峰浓度，取血时间可在给药后0.5～1小时；静脉给药后瞬时的血药峰浓度，并不能反映真正的药理效应，应在给药结束后0.5～1小时时取血，其结果方具临床意义。谷浓度的取血时间均在下一次给药前。③某些药物的血浆蛋白结合率高，在一些疾病状态下，如尿毒症、肝硬化、严重烧伤时，由于血浆蛋白降低，药物呈结合状态者减少，游离部分增多，后者具药理作用，如血浓度显著增高亦可致毒性反应发生。血药浓度测定结果为结合及游离部分之和，遇上述病情时需考虑游离血药浓度增高的影响，在调整给药方案时需综合考虑。

三、治疗药物监测方法

用于TDM的方法必须灵敏度高、特异性强和快速，以适应及时更改给药方案的要求，其结果也不应受联合用药的影响。

1.放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）　是应用放射性核素的测量方法与免疫反应相结合的一种核素体外检测法。本法以高度纯化的待测药品标准品作为抗原（Ag）免疫动物，使其产生特异性抗体（Ab），然后根据Ag和标记核素的抗原（^＊Ag）对Ab结合部位的竞争作用测定Ag的含量。

2.酶免疫法　采用酶标记代替放射性核素标记的酶免疫分析法（enzyme immunoassay，EIA），或称酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA），其免疫反应的基本原理同RIA。

3.荧光偏振免疫法（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）　系采用荧光素代替放射性核素或酶标记。免疫反应的基本原理亦同RIA，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。

上述3种仪器测试方法均具有快速、灵敏度高、专一性强、用血量少等优点，但需要特殊仪器和试剂，价格高，在目前情况下尚难在一般的临床实验室普遍应用，可适用于有条件的大医院集中大量标本进行测定。

4.高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）　此方法适用范围广，具专一性强、灵敏度高、精确、快速等优点；缺点是样品处理较为复杂。

5.微生物测定法　此方法只适用于抗菌药物血浓度的测定。本方法优点在于所测得的药物浓度是具有抗菌活性的部分，且不需昂贵的仪器设备。缺点是特异性不高，易受合并用药的影响，获知结果的时间长，近年来已逐渐为仪器测定法所取代。