第一节　临床药物代谢动力学的基本概念

任何药物在人体内的吸收、分布、代谢和消除的过程以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学（药动学），应用不同药物的药动学和药效学特点可有效地指导抗感染药物在感染性疾病中的正确应用，包括制订在不同生理、病理状态下治疗各种感染的给药方案，以提高药物的疗效和降低不良反应的发生，临床药动学的研究也是评价新抗感染药物、筛选优良品种或制剂的重要依据。

一、药动学的基本概念

1.房室模型（compartment model）　药动学通常以房室模型模拟人体，即将人身体视为一个系统，按药动学特点以数学方法将系统划分为若干房室。只要体内某些部位接受或消除药物的速率常数相似，即可归入同一个房室，而不受解剖位置和生理功能的限制。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不特指某个器官或组织。根据药物转运的动态规律，常用一室模型或二室模型描述药物在体内的分布特征。一室模型是假设药物进入人体后迅速分布到全身各种体液和组织中并瞬即达到动态平衡，然后药物自此室通过排泄或生物转化而消除。二室模型则把身体分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室，药物进入人体时先进入中央室，再向周边室分布。中央室往往代表血液以及血液供应充沛、易于达到瞬时平衡的细胞外液，以及心、肝、肾等组织。周边室代表血供较少或血流缓慢，不易达到瞬间平衡的脂肪、皮下组织、静止状态的肌肉等组织。

2.血药峰浓度和达峰时间　血药峰浓度（peak concentration，Cmax）指给药后所能达到的最高血浆（血清）浓度；达峰时间（peak time，t_max）指给药后达到血药峰浓度所需的时间。

3.药时曲线、药时曲线下面积和生物利用度　血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线称为药时曲线，是反映药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，该曲线下面积称为药时曲线下面积（area under the concentration time curve，AUC），代表药物在血液中的相对量。生物利用度（bioavailability，F）指某药物制剂吸收进入血液循环的程度和速度。通常以C_max和t_max表示吸收速度，吸收程度以AUC表示。生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标，包括绝对生物利用度（absolute bioavailability）和相对生物利用度（relative bioavailability）。绝对生物利用度为同一药物血管外制剂AUC与静脉制剂AUC的比值，相对生物利用度为同一药物待测制剂（受试制剂）AUC与已知有效制剂（参比制剂）AUC的比值。口服及肌注等血管外给药后吸收较完全者生物利用度高，反之则低。

4.半衰期　半衰期（half life，t_1/2）指体内药量（或血药浓度）吸收、分布和消除一半所需时间，称为吸收半衰期（t_1/2ka）、分布半衰期（t_1/2α，二房室模型）和消除半衰期（t_1/2ke，一房室模型；或t_1/2β，二房室模型）。半衰期（t_1/2）通常指药物消除半衰期。消除半衰期长的药物在体内消除缓慢，肾功能减退患者应用主要经肾排出的药物时，药物排出减慢，t_1/2明显延长，并可在体内积聚。

5.表观分布容积　血药浓度（C）与给药剂量（D）或体内药量间的比值称为表观分布容积（apparent volume of distribution，V_d），并无直接的生理意义，也与人体体液的真实容积无关。当药物的V_d＞1L/kg时，说明药物的组织浓度高于血浆浓度；而当药物的V_d＜1L/kg时，则说明药物的组织浓度低于血浆浓度。

6.清除率　表示药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除的速率称为清除率（clearance，CL），它能较半衰期更好地表示药物从体内清除的情况。总清除率为肾清除率（renal clearance，CL_r）和肾外清除率（nonrenal clearance，CL_nr）的总和。肾功能损害时某些经肾排泄的药物清除率明显降低，清除减慢。

二、抗感染药物的体内过程

任何抗感染药物，除口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均具有吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。抗感染药物自不同途径给药后，经吸收（口服和肌注）或直接（静脉给药）进入血液循环，前者为吸收过程。进入血液循环的药物以两种形式存在：一部分与血清蛋白结合；另一部分未结合者呈游离状态，后者具有抗菌活性。游离及结合部分呈动态平衡。游离状态药物易分布进入组织和体液，部分可在组织内代谢。继分布过程之后或在分布过程中药物开始自体内清除，以药物原形或代谢物形式排出体外，大多数情况下以两种形式同时排出（表2-1）。

表2-1　常用抗感染药物的药代动力学参数

续表

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1.吸收　药物的吸收包括吸收程度和吸收速率，不同的抗感染药物其吸收程度和吸收速率各不相同。口服及肌注给药后均有吸收过程，一般在口服给药后1～2小时，肌注给药后0.5～1小时，药物吸收入血液循环达血药峰浓度。许多抗感染药物口服后吸收不完全或吸收很差，不能达到有效血药浓度，如注射用青霉素类和头孢菌素类、氨基糖苷类、多黏菌素类、万古霉素、两性霉素B等口服后吸收甚少或不吸收。某些抗感染药物口服后吸收迅速而完全，如头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、阿莫西林、氯霉素、复方SMZ-TMP、克林霉素、利福平、多西环素、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑，以及某些氟喹诺酮类如氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，口服后可吸收给药量的80%～90%以上。

2.分布　一般而言，抗感染药物在血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中浓度较高，而在血供差的部位如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。某些部位存在生理屏障，如血-脑屏障的存在使大多数药物的脑脊液浓度较低。但氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑和氟康唑等可透过血-脑屏障，当脑膜有炎症时，上述药物在脑脊液内浓度可达同时期血药浓度的50%～100%。苯唑西林、红霉素、多黏菌素、林可霉素、两性霉素B，以及头孢氨苄、头孢唑林等第一代头孢菌素在脑脊液内的浓度低，在脑膜有炎症时仍不能达到有效浓度，因此不宜选用于细菌性脑膜炎。两性霉素B用于治疗真菌性脑膜炎时，可辅以鞘内给药。

许多抗感染药可穿过血-胎盘屏障自母体进入胎儿体内。通过胎盘较多的抗感染药物有氯霉素、四环素、羧苄西林、磺胺药、甲氧苄啶（TMP）、呋喃妥因、氧氟沙星等，此类药物的胎儿血药浓度与母血浓度之比可达50%～100%，庆大霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素等的比率为30%～50%，头孢菌素类、多黏菌素类、苯唑西林、克林霉素等为10%～15%或更低。妊娠期间应用氨基糖苷类时，药物可经母体进入胎儿体内，损害第8对脑神经，导致胎儿先天性听力减退或耳聋。四环素类可引致乳齿及骨骼发育受损。氟喹诺酮类在体内分布广泛，可有一定量自母体进入胎儿体内，动物实验中发现该类药物可引起幼龄动物的软骨损害，同时可抑制细胞蛋白合成过程中的DNA旋转酶，因此妊娠期不宜应用氟喹诺酮类。

抗感染药物全身应用后可分布至各体腔和关节腔中，局部药物浓度可达血浓度的50%～100%。骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射给药）和氟喹诺酮类的浓度较高。氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等可在前列腺组织中达有效浓度。

3.代谢　部分抗感染药物在人体内未经变化即从肾或其他器官排出，如氨基糖苷类及大部分头孢菌素类。少量青霉素类在肝内代谢。其他如头孢噻吩、头孢噻肟、磺胺药、氯霉素、红霉素、利福平等均可在肝内代谢或部分清除。两性霉素B等亦可在体内灭活。抗感染药的代谢物可与原形药同时自肾排出体外或自肝胆系统排泄。

4.排泄　大部分抗感染药物主要经肾排泄。青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氨基糖苷类等药物主要自肾排出，尿药浓度可达血药浓度的数十至数百倍以上，即使主要经肝或在体内代谢的大环内酯类、林可霉素和利福平等也可在尿中达到有效药物浓度，但两性霉素B例外。

抗感染药物在胆汁中浓度随不同药物而异，大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林、头孢哌酮、头孢曲松等可达血药浓度的数倍至数十倍，青霉素、羧苄西林、氨基糖苷类则较低，氯霉素、万古霉素等在胆汁中浓度低，为血药浓度的25%～50%。

抗感染药物在粪便中浓度均较尿中为低，但进行肝肠循环的抗感染药如四环素、红霉素、利福平等在粪便中排出较多。

氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药等可经血液透析或腹膜透析而被清除，通常经血液透析被清除的量比腹膜透析者多，因此在应用上述药物时需要在透析后加用剂量。氯霉素、四环素类、林可霉素、克林霉素、多黏菌素B、万古霉素、两性霉素B等血透或腹膜透析对药物清除的影响不明显。

根据上述抗感染药物在体内过程的一般规律，结合各类药物的吸收、分布、代谢和排泄特点，在感染性疾病的抗感染治疗中需注意以下几点：①无论何种途径给药，采用常规剂量治疗各种感染时，在血液、浆膜腔和血液供应丰富的组织和体液中各种抗感染药物均可达有效浓度，但脑组织、脑脊液、骨组织、前列腺、痰液等常难以达到有效浓度，需根据病原菌对抗感染药物敏感情况，分别选用在该组织或体液中分布良好的抗感染药物。②口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染，不必使用注射剂；但处理严重感染时，为避免各种因素对药物吸收的影响，仍需采用静脉给药以保证疗效。③抗感染药局部用药应尽量避免，一般情况下药物在体腔内可达有效治疗浓度，并不需腔内注入药物，除非有厚壁脓腔形成，或治疗细菌性、真菌性脑膜炎，药物难以透过血-脑屏障时，可分别辅以腔内及鞘内给药。④氨基糖苷类、四环素类和氟喹诺酮类易透过血-胎盘屏障，并可能对胎儿造成损害，妊娠期患者均不宜应用。⑤多数抗感染药物在尿液中的浓度均很高，治疗单纯性下尿路感染时应选用毒性低、价廉的口服抗感染药物。

三、药代动力学（PK）、药效学（PD）与疗效的关系

抗感染药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。抗感染药的药动学主要研究抗感染药物在人体内的过程，包括药物分布至组织和体液中可达到的药物浓度及其持续时间，但药动学参数与药物抗菌作用之间的关系并不明确。抗感染药的药效学反映药物对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，其药效学指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC），但MIC或MBC值并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）等。因此，只有将药动学和药效学（PK/PD）两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效，并可能防止疗程中细菌产生耐药性。

根据动物实验及临床研究，各类抗感染药物在体内的杀菌模式大致可分为，浓度依赖性和时间依赖性两类。浓度依赖性抗感染药物是指药物的杀菌活力在一定范围内随药物浓度的增高而增加，此类药物均具有较长的PAE，具体药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等。与浓度依赖性抗感染药物杀菌活力有关的主要PK/PD参数是C_max/MIC和AUC₂₄/MIC。AUC₂₄/MIC值随药物及细菌的不同而异，例如氟喹诺酮类治疗革兰阴性杆菌感染时AUC₂₄/MIC值在100～125或更高时可获良好细菌学疗效，而治疗肺炎链球菌下呼吸道感染AUC₂₄/MIC值达25～35时即可获良好疗效。C_max/MIC为8～10或更高时，可明显降低氨基糖苷类抗生素治疗革兰阴性杆菌败血症的病死率，并显著改善该类药物治疗革兰阴性杆菌医院获得性肺炎的疗效。当氟喹诺酮类药物C_max/MIC≥8～10，AUC₂₄/MIC≥100～125可获得良好疗效，并可明显减少革兰阴性杆菌对氟喹诺酮类耐药菌的产生。时间依赖性抗感染药物指药物浓度在一定范围内与其杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4～5倍时，杀菌活性达饱和状态。药物浓度继续增高时其杀菌活性无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过对细菌MIC时间的长短有关，如果血或组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速重新生长繁殖。时间依赖性抗感染药物又根据有无PAE分为以下两种。

1.PAE缺如或短的时间依赖性抗感染药　属于此类药物的有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南、红霉素等老一代大环内酯类品种和克林霉素等，与杀菌活力有关的PK/PD参数主要为血药浓度达到或超过MIC（T＞MIC）持续的时间占两次给药间期的百分比（%T＞MIC）。例如应用β-内酰胺类时，%T＞MIC的时间达到两次给药间期的40%～50%时，预期可达85%以上的临床疗效，如%T＞MIC达到给药间期的60%～70%时，则可达最佳细菌学疗效。

2.PAE较长的时间依赖性抗感染药　包括阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺和氟康唑等。PK/PD参数主要为AUC₂₄/MIC。万古霉素治疗甲氧西林耐药金葡菌所致的下呼吸道感染，当AUC₂₄/MIC＞400时可取得满意的临床和细菌学疗效。

治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、严重程度和病原菌种类选用抗感染药物外，应参考上述PK/PD原理制订各类抗感染药物的合理给药方案。如浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少给药次数，或每日单次给药，增加每次给药剂量，使C_max/MIC和AUC₂₄/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用。但需注意的是氨基糖苷类每日1次给药的方案并非适用于所有感染患者，在治疗感染性心内膜炎等重症感染时，氨基糖苷类仍需每日多次给药。在动物实验中已证实，氨基糖苷类治疗肠球菌心内膜炎时，对赘生物中活菌数的减少，每日多次给药优于每日单次给药。时间依赖性的消除半衰期短的β-内酰胺类药物应多次给药以使%T＞MIC的时间延长，达到最佳临床和细菌学疗效。