第四节　肿瘤的免疫诊断和治疗 (Tumor Immunodiagnosis and Immunotherapy)

一、肿瘤的免疫学检测

肿瘤的免疫学检测的主要目的是对肿瘤进行免疫学诊断。

1.检测肿瘤抗原

这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如血清AFP的检测对原发性肝癌有辅助诊断价值，CEA的检测有助于诊断直肠癌、胰腺癌等。近年来人们运用免疫组化或流式细胞仪技术，用抗肿瘤单克隆抗体检测细胞表面肿瘤标志物，有助于肿瘤的临床诊断及组织类型的区分。例如对淋巴瘤和白血病细胞表面CD分子的检测有助于淋巴瘤和白血病的诊断与组织分型。

2.检测肿瘤抗体

如在黑色素瘤患者血清中可检测出抗自身黑色素瘤抗体，在鼻咽癌患者血清中可检测出EB病毒抗体，且抗体水平的变化与病情的发展和恢复相关，对判断肿瘤治疗疗效及预后有一定的参考价值。

3.体内放射免疫成像诊断

将抗肿瘤单克隆抗体-核素偶联物从静脉注入体内或腔内注射，可将核素导向肿瘤局部，用γ照相机可以显示清晰的肿瘤影像，已用于临床对肿瘤的诊断。

二、肿瘤的免疫治疗

治疗肿瘤的化疗药物通过杀伤分裂细胞或阻止细胞分裂而控制、清除肿瘤细胞，正常细胞的增殖、分化不可避免地同样要受到影响，因而副作用较大，有时反而加重了患者的病情。肿瘤的免疫治疗特异性地针对肿瘤抗原而不会损伤正常细胞，因而毒副作用很小。肿瘤的免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。

1.肿瘤的主动免疫治疗

早期人们主要应用非特异性免疫增强剂刺激机体增强抗肿瘤免疫应答。现在人们把灭活的肿瘤细胞或肿瘤抗原制备为疫苗，免疫机体产生特异性抗瘤免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发。

(1)肿瘤细胞和肿瘤抗原疫苗用灭活的肿瘤细胞或肿瘤抗原制备成疫苗，给肿瘤患者接种，可以增强其抗肿瘤免疫应答(见表20-1)。

表20-1　肿瘤疫苗

续表

对于因随机点突变而产生的肿瘤，由于每个个体其肿瘤抗原均不相同，因而此类肿瘤不可能制备肿瘤抗原疫苗。

(2)细胞因子和共刺激分子治疗将共刺激分子(如B7)基因和细胞因子基因直接导入肿瘤细胞内，让其表达共刺激分子和细胞因子，或者直接将外源性细胞因子注入患者体内，可以激活T淋巴细胞，促进NK细胞的增殖和分化，增强机体细胞介导的抗瘤免疫应答。由于肿瘤细胞通常不表达共刺激分子，因此不能激活T细胞。用人工的方法让肿瘤细胞表达共刺激分子，可以激活肿瘤特异性T细胞。细胞因子可以增强肿瘤特异性T细胞(尤其是CD8⁺CTL)活性，而且很多细胞因子可以引起非特异性炎症反应，同样具备抗瘤效应。动物实验中，将转染IL-2、IL-4、IFN-γ或GM-CSF基因的肿瘤细胞注入小鼠体内，小鼠不会产生肿瘤，如再次注射未经转染的肿瘤细胞，小鼠体内将会产生特异性T细胞介导的抗瘤免疫应答。

外源性细胞因子(如IL-2、IFN-α、GM-CSF、G-CSF等)已用于治疗多种人类肿瘤。IL-2可以刺激NK细胞和CTL增殖，增强其杀瘤活性。IFN-α可以增强NK细胞杀伤活性，增加肿瘤细胞MHC I类分子表达。TNF和IFN-γ在动物实验中具有较强的抗瘤活性，但由于严重的毒副作用而限制了其在临床上的应用。

2.肿瘤的被动免疫治疗

肿瘤的被动免疫治疗是将肿瘤特异性T细胞和抗体等免疫效应物质注入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应。

(1)过继细胞免疫治疗将体外培养的具有抗瘤活性的免疫细胞输入肿瘤患者体内，杀伤体内肿瘤细胞。

①淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cell，LAK)分离肿瘤患者外周血淋巴细胞，加入大剂量IL-2体外扩增培养后回输入患者体内，可以有效杀伤患者体内肿瘤细胞。LAK主要起源于NK细胞。

②肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)TIL是由肿瘤灶分离的浸润淋巴细胞，加入IL-2体外扩增培养后回输入患者体内。由于TIL富含肿瘤特异性CTL，因此可以特异性杀伤肿瘤细胞。

③细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cell，CIK)用抗CD3单克隆抗体、IL-2、IFN-γ和TNF-α体外刺激人体外周血单个核细胞，经培养、扩增，可获得具有非特异性杀伤作用的效应细胞即CIK，其杀瘤活性较LAK强。

(2)抗肿瘤抗体在肿瘤治疗中的应用抗肿瘤特异性单克隆抗体已应用于临床对肿瘤的免疫治疗之中，表20-2列出了常见抗肿瘤特异性单克隆抗体。

表20-2　获准临床应用的抗肿瘤单克隆抗体

抗肿瘤抗体清除肿瘤细胞的机制包括：ADCC、调理作用以及激活补体系统溶解肿瘤细胞等。

肿瘤特异性抗体还可以与毒素、放射性核素、化疗药物结合，靶向运送至肿瘤部位，增加这些细胞毒性物质对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。

本章小结(Summary)

肿瘤抗原可以被机体免疫系统识别，但大多数肿瘤抗原免疫原性弱，因此免疫系统常常不能有效抑制肿瘤生长。机体免疫系统经有效刺激后可以产生免疫应答杀伤肿瘤细胞。

CTL所识别的肿瘤抗原是机体抗肿瘤免疫的主要激活剂和靶分子。这些抗原包括：突变的癌基因产物、过度和异常表达的组织蛋白、病毒癌基因产物。

抗肿瘤抗体所识别的抗原可用于对肿瘤的临床诊断，也是抗体靶向治疗的靶分子。这些抗原包括：糖脂和糖蛋白抗原、组织特异性分化抗原。

抗肿瘤免疫应答中能够杀伤肿瘤细胞的主要效应物质是CTL、NK细胞以及激活的巨噬细胞。

肿瘤逃避机体免疫攻击的机制主要有：下调MHC I类分子表达、抗原调变、分泌免疫抑制性物质以及肿瘤抗原诱导特异性免疫耐受。

肿瘤免疫治疗的主要手段包括：激活机体产生对肿瘤的免疫应答、输入肿瘤特异性免疫效应物质。肿瘤疫苗的应用可以刺激机体产生抗肿瘤免疫应答。肿瘤的被动免疫治疗包括：过继细胞免疫治疗、输入抗肿瘤抗体或抗体与细胞毒性物质的偶联剂。

复习思考题(Review Questions)

1.名词解释：TSA和TAA。

2.简述机体抗肿瘤的免疫效应机制。

3.虽然机体能够对肿瘤抗原产生免疫应答，但大多数肿瘤细胞仍能继续生长并最终产生致命威胁，为什么?

张秀萍　瞿少刚