第三节　肿瘤逃避机体免疫监视的机制 (Mechanism of Tumor Escape)

很多肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的攻击。肿瘤免疫学研究重点之一即是肿瘤逃避机体免疫攻击的机制，以便能够提高肿瘤细胞的免疫原性，增强机体对肿瘤的攻击力。肿瘤逃避机体免疫攻击的机制包括很多方面的因素。

一、肿瘤细胞MHC I类分子表达缺失或低下，不能被CTL识别

体外实验表明：如用细胞因子(如IFN-γ)处理肿瘤细胞或将MHC I类基因转染肿瘤细胞，提高MHC I类分子表达，将显著增强CTL对肿瘤细胞的杀伤效应。如将此类处理过的肿瘤细胞移植入动物体内，其致瘤率也显著降低。此外肿瘤细胞内β₂-微球蛋白以及参与抗原加工处理的各种成分(如TAP-1)合成降低，导致肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍。

二、肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变

肿瘤细胞表达的抗原与机体正常蛋白差别较小，免疫原性弱，故难以刺激机体产生足够的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答也可诱导肿瘤细胞表面抗原表达减少或丢失，从而逃避机体免疫杀伤效应，这种现象称为“抗原调变”(antigen modulation)。由于肿瘤细胞有丝分裂率高，基因较不稳定，编码肿瘤抗原的基因发生突变或缺失的几率较高。如果缺失的肿瘤抗原与肿瘤细胞的恶性转化及生长无关，那么缺失肿瘤抗原的肿瘤细胞因可逃避机体的免疫攻击而会大量增殖。

三、大多数肿瘤细胞不表达B₇等共刺激分子，不能激活T细胞

尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，与T细胞的TCR结合提供T细胞活化的第一信号，但因不表达B7等共刺激分子，不能为T细胞活化提供第二信号，故不能激活T细胞，诱导机体产生抗瘤免疫应答。虽然肿瘤抗原可被APC经交叉抗原提呈途径提呈给CD8⁺T细胞，但却影响了APC向CD4⁺T细胞提呈抗原的功能，缺少足够数量的活化CD4⁺T细胞的辅助，肿瘤特异性CD8⁺T细胞难以大量增殖、分化。如将编码B7分子的基因转染入肿瘤细胞，则可刺激产生强烈的抗瘤细胞免疫应答。

四、肿瘤细胞产物抑制机体抗肿瘤免疫应答

肿瘤细胞可分泌转化生长因子β(TGF-β)抑制淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和活性。某些肿瘤细胞表达FasL，可识别攻击肿瘤细胞的效应性CTL表面的死亡受体Fas，通过FasLFas途径介导肿瘤特异性CTL凋亡。肿瘤细胞亦可诱导CD25⁺CD4⁺调节性T细胞(Tr)，抑制CD8⁺T细胞功能，使肿瘤细胞得以逃避免疫攻击。

五、肿瘤抗原可诱导特异性免疫耐受

在淋巴细胞分化成熟过程中，如处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免疫耐受。

六、肿瘤细胞表面抗原被覆盖

与正常细胞相比，肿瘤细胞常表达较多的多糖-蛋白质复合物(glycocalyx)，如唾液酸(含大量黏多糖)，覆盖在肿瘤抗原表面，使其不能被免疫系统识别，逃避机体免疫系统的攻击。

七、肿瘤细胞抗凋亡

肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡基因产物(如Bcl-2)，或不表达Fas及Fas信号转导分子，从而抵抗FasL-Fas途径介导的肿瘤细胞凋亡，逃避肿瘤特异性CTL的杀伤效应。

八、宿主免疫功能低下

宿主处于免疫功能低下状态或免疫耐受状态，或宿主的抗原提呈细胞功能低下或缺陷，这些因素均有助于肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击。先天性免疫缺陷、后天获得性免疫缺陷(如HIV感染或长期应用免疫抑制药物)的个体，其肿瘤发病率较高。

综上所述，一方面，机体具有极为复杂的抗瘤免疫效应机制；另一方面，肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统的攻击。因此，肿瘤发生与否及其转归，取决于上述两方面作用的后果。