第二节　抗肿瘤的免疫效应机制(Mechanisms of Anti-tumor Effects)

机体抗肿瘤免疫效应机制十分复杂，涉及固有免疫应答和适应性免疫应答两个方面，通常对于大多数免疫原性较强的肿瘤，以适应性免疫应答为主。适应性免疫应答包括细胞免疫应答和体液免疫应答两方面。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫起协助作用。对于免疫原性较弱的肿瘤，固有免疫应答可能具有更重要的意义。

一、适应性抗肿瘤免疫应答

1.细胞免疫应答

T细胞介导的细胞免疫应答在机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，体内参与抗肿瘤免疫应答的T细胞主要包括CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞。其中CD8⁺CTL在机体抗肿瘤免疫效应中起关键作用。

(1)CD4⁺T细胞介导的抗瘤效应肿瘤细胞分泌的可溶性抗原，脱落的肿瘤细胞或肿瘤抗原被抗原提呈细胞(APC)摄取加工后，以肿瘤抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给CD4⁺T细胞，使之活化并发挥抗瘤作用。活化的CD4⁺T细胞通过分泌多种细胞因子直接作用于肿瘤细胞，如TNF和IFN-γ可以增加肿瘤细胞的MHCⅠ类分子的表达，从而提高CD8⁺CTL对肿瘤细胞的杀伤效率；IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等参与激活单核-巨噬细胞、NK细胞、CD8⁺T细胞和B细胞产生抗肿瘤免疫应答。CD4⁺T细胞在CD8⁺T细胞的激活中起重要的辅助作用，CD4⁺T细胞还与维持肿瘤免疫的记忆有关。少数CD4⁺T细胞属细胞毒性T细胞，具有MHCⅡ类分子限制性的杀瘤作用。

(2)CD8⁺T细胞介导的抗瘤效应CD8⁺CTL是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，荷瘤动物实验中CTL的抗瘤效应已得到了充分证实。机体内CTL主要执行免疫监视功能，识别并杀伤肿瘤细胞。从荷瘤动物和肿瘤患者体内均可分离出肿瘤特异性CTL。

CD8⁺T细胞可识别肿瘤细胞表面抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，被激活后增殖、分化为具有杀瘤活性的CTL。但是绝大多数肿瘤细胞并不表达激活T细胞所必需的协同刺激分子(如B7)，因此常常不能提供B7与CD28分子结合后产生的第二活化信号，T细胞不能被激活。最近研究表明肿瘤抗原可经抗原交叉提呈途径提呈给CD8⁺T细胞并使之激活。机体内脱落的肿瘤细胞或肿瘤抗原被APC摄取吞噬后，在APC内被加工处理成抗原肽，并与MHCⅠ类分子结合，表达于APC表面，提呈给CD8⁺T细胞。由于APC表达协同刺激分子，因此可以有效激活CD8⁺T细胞，使其增殖、分化为效应性CTL。CD8⁺CTL识别、杀伤肿瘤细胞并不需要协同刺激分子提供的第二信号。当肿瘤抗原在肿瘤细胞内经内源性抗原提呈途径表达于细胞表面时，CD8⁺CTL即可识别肿瘤细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物并与之结合，特异性杀伤肿瘤细胞(见图20-2)。其杀伤肿瘤细胞的机制为：①通过释放穿孔素、颗粒酶、表达FasL发挥溶细胞作用或诱导肿瘤细胞凋亡。②通过分泌多种细胞因子如IFN-γ、TNF而杀伤肿瘤细胞。

将肿瘤患者的树突状细胞与肿瘤细胞或肿瘤抗原体外共同培养，用被肿瘤抗原刺激后的树突状细胞作为肿瘤疫苗，可刺激机体产生抗肿瘤的T细胞免疫应答。

2.体液免疫应答

肿瘤患者体内可产生针对各种肿瘤抗原的抗体，如：EBV诱发的淋巴瘤患者体内可产生针对EB病毒基因编码的肿瘤抗原的抗体。抗肿瘤抗体亦可清除肿瘤细胞，其机制主要有：

(1)ADCCIgG抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。这对防止肿瘤细胞的血流扩散及转移具有一定意义。

(2)激活补体系统溶解肿瘤细胞肿瘤特异性抗体(IgM、IgG₁、IgG₃)与肿瘤细胞表面相应抗原表位结合后，激活补体系统，溶解破坏肿瘤细胞。

(3)调理作用IgG抗体与游离状态的肿瘤细胞特异性结合后，可通过其Fc段与表面具有相应受体(Fcγ R)的吞噬细胞结合，促进吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬杀伤作用。

(4)抗体对肿瘤细胞表面某些受体的封闭作用抗体可与肿瘤细胞表面某些受体结合，并改变其功能，抑制肿瘤细胞生长。例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞生长，转铁蛋白受体的抗体可封闭肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体，阻断转铁蛋白与受体的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。

图20-2　抗肿瘤的T细胞免疫应答

(5)干扰肿瘤细胞的黏附作用抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，可阻断肿瘤细胞与血管内皮细胞或其他细胞表面黏附分子间的相互作用，从而阻止肿瘤细胞的生长和转移。

虽然抗体可通过以上机制清除肿瘤细胞，但总的来说，相比细胞免疫而言，体液免疫应答对肿瘤细胞的杀伤效应要弱得多。且有些抗体具有封闭抗体(blocking antibody)效应，能与肿瘤细胞表面抗原结合，阻碍CD8⁺CTL识别和攻击肿瘤细胞，反而有利于肿瘤细胞的生长。

二、固有免疫应答

固有免疫应答在肿瘤免疫过程中也发挥着重要作用，参与的细胞主要有：NK细胞、γδ T细胞、巨噬细胞和树突状细胞。

1.NK细胞

NK细胞无须抗原致敏即可直接杀伤敏感的肿瘤细胞，其杀伤效应无肿瘤特异性和MHC限制性。对于MHC I类分子表达低下而可逃避CTL杀伤效应的肿瘤细胞，NK细胞是机体清除此类肿瘤细胞的主要效应细胞。体外实验中，NK细胞可以杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，对淋巴瘤和白血病细胞尤为有效。正常情况下，NK细胞表面抑制性受体(KIR)可识别自身正常细胞表面MHC I类分子，向NK细胞传递抑制性信号，从而避免NK细胞对自身正常细胞的杀伤作用。许多肿瘤细胞MHC I类分子表达缺失，不能启动抑制性信号，从而成为NK细胞的杀伤目标。NK细胞也可与结合在肿瘤细胞表面的IgG的Fc段结合，通过ADCC机制杀伤肿瘤细胞。细胞因子(如IL-2、IL-12)可增强NK细胞的杀瘤效应，IL-2激活的NK细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer cell，LAK)，已用于肿瘤临床治疗之中。NK细胞在免疫监视中也发挥着重要作用，研究表明，NK细胞低下患者其EBV诱发的淋巴瘤的发病率显著增高。

2.γδ T细胞

γδ T细胞是执行非特异性免疫效应的T细胞，主要分布于黏膜和上皮组织。γδ T细胞可直接杀伤敏感的肿瘤细胞，其杀伤机制为：

(1)具有细胞毒作用，其作用类似于CD8⁺T细胞，但不受MHC I类分子限制。

(2)分泌多种细胞因子，发挥抗肿瘤效应。

3.巨噬细胞

在机体抗肿瘤免疫过程中，巨噬细胞不仅是提呈抗原的抗原提呈细胞，而且是非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞。静息的巨噬细胞不能杀伤肿瘤细胞，巨噬细胞被肿瘤细胞激活的具体机制目前尚未完全研究清楚，其可能的机制包括：①巨噬细胞对肿瘤细胞表面某些抗原的直接识别。②活化的肿瘤特异性T细胞分泌巨噬细胞活化因子(MAF)包括IFN-γ、TNF、GM-CSF等刺激静息巨噬细胞使之被激活。激活的巨噬细胞可有效杀伤肿瘤细胞，而不杀伤机体正常细胞。

巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制主要有：①激活的巨噬细胞通过非特异性膜受体直接与肿瘤细胞结合，通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞。②激活的巨噬细胞分泌TNF-α、IFN、一氧化氮(NO)及活性氧等细胞毒性分子，杀伤肿瘤细胞。③巨噬细胞表面表达Fc受体，通过特异性抗体介导的ADCC效应和调理吞噬作用杀伤肿瘤细胞。④非特异性吞噬和杀伤肿瘤细胞。

4.树突状细胞

树突状细胞可高表达MHC I、MHC II、B7和ICAM-1等免疫相关分子，具有很强的抗原提呈能力，刺激初始T细胞的活化增殖，从而杀伤肿瘤细胞。