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第三节　同种异型移植排斥反应的防治原则(Prevention and Treatment of Allograft Rejection)

防治同种异型排斥反应的原则主要包括：正确合理的组织配型以降低移植抗原的免疫原性；免疫抑制剂的使用以降低移植排斥反应强度；受者对移植物特异性免疫耐受的诱导以消除移植排斥反应的发生。

一、选择合适的供者

移植成功的关键是组织配型，选择HLA基因尽可能相符的供者，降低移植物的免疫原性。

HLA型别差异是决定排斥反应发生与否、发生强度的主要原因。临床上，供受者之间HLA等位基因匹配程度越高，移植排斥反应越弱，移植物存活率越高。临床资料表明，各HLA基因座的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。HLA分型技术包括血清学分型和基因分型法，血清学分型技术如微量淋巴细胞毒实验，基因分型技术如以PCR技术为基础的基因分型法。

移植物血型抗原也是影响排斥反应，决定移植物存活的一个重要因素。因此，移植术之前应检测供受者之间血型是否相符，应尽可能选择同种血型的供受者进行移植。

3.预存抗体的测定

为了避免超急性排斥反应的发生，术前需检测受者体内是否存在抗供者抗原的预存抗体。例如：多次接受输血的患者体内可能存在多种HLA抗原的抗体，移植术后可发生超急性排斥反应。

在HLA抗原匹配的情况下，mMHC抗原性型别的不吻合也能诱导排斥反应的发生。例如：临床移植术一般采用同性别的供受者进行移植，以减轻性染色体上mMHC基因抗原诱导的排斥反应。

因此，临床移植术一般采用同性别供受者、HLA基因、ABO血型尽可能吻合的个体，且术前移植物应充分灌洗，尽可能彻底地清除其中的淋巴细胞、预存抗体等。

二、免疫抑制治疗

应用免疫抑制治疗是临床上预防和治疗排斥反应的常规手段。目前常用的免疫抑制剂包括化学性抑制剂、生物性抑制剂及中草药抑制剂等。

1.化学免疫抑制剂

临床上常用的化学免疫抑制剂有环孢素A(CsA)、硫唑嘌呤、环磷酰胺、FK506、糖皮质激素等。其中CsA主要通过抑制转录因子，阻断Th细胞IL-2的合成，从而抑制T细胞的有丝分裂；硫唑嘌呤和环磷酰胺可抑制T细胞DNA的合成从而抑制T细胞的克隆增殖；糖皮质激素可诱导活化T细胞凋亡，降低炎症反应，从而抑制排斥反应。

2.生物性免疫抑制剂

临床上常用的生物性免疫抑制剂如：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗CD3、CD4抗体等，以上物质可与相应的淋巴细胞结合，通过补体依赖的细胞毒作用杀伤免疫效应细胞；抗CD25抗体能特异性结合CD25分子(即T细胞IL-2受体α链)，通过封闭T细胞IL-2受体而阻断T细胞的活化。

3.中草药抑制剂

某些中草药成分，如雷公藤多甙，也具备免疫抑制作用，可用于抗移植物排斥反应。

三、诱导受者对移植物的免疫耐受

目前预防和治疗移植排斥反应的措施主要是应用免疫抑制疗法，但免疫抑制治疗需长期使用免疫抑制药物。免疫抑制疗法特异性不强，不可避免地会导致受者免疫功能的广泛低下，因此受者往往有肿瘤好发或病原微生物持续感染的危险存在。而诱导受者对移植物的免疫耐受则特异性强，可以在不影响其他免疫细胞的情况下有效地抑制移植抗原特异性淋巴细胞，避免受者广泛的免疫功能低下状况的发生。因此，诱导免疫耐受是预防排斥反应最为理想的措施。

然而，目前诱导移植免疫耐受的方案大多处于试验阶段或临床前期，主要包括以下方案：

1.建立同种异基因嵌合体

如移植前给受者输注供者血、供者骨髓或供者可溶性MHC分子则可有效提高移植物的存活率。其机制可能为：①供者的组织、细胞、MHC分子在受者胸腺中可能被胸腺DC提呈，通过T细胞发育过程中的阴性选择机制，诱导移植物抗原特异性T细胞的凋亡或失能，从而诱导受者对移植抗原特异性耐受。②受者骨髓细胞含有大量的造血干细胞，它们能在受者体内长期存活，形成嵌合体，维持受者对移植抗原的免疫耐受。③大剂量输注移植抗原有可能激活受者体内Ts细胞群，Ts产生抑制效应，诱导免疫耐受的产生。

2.阻断共刺激信号，诱导T细胞失能

T细胞的完全活化有赖于双信号的刺激，第一信号抗原信号和第二信号协同刺激信号缺一不可。应用可溶性CTLA-4或CD40L单克隆抗体可有效阻断T、B细胞第二信号，诱导T、B细胞的失能。给受者大剂量输注CTLA-4分子，则CTLA-4分子可与CD28分子竞争性结合APC表面B7分子，传导抑制信号，阻断T细胞活化的第二信号。CD40L单克隆抗体可阻断CD40L/CD40分子的结合，有效抑制排斥反应。

移植术是替代机体丧失功能的组织器官，重建其生理功能的有效治疗手段之一。但移植过程中产生的排斥反应是制约免疫移植术发展的一个重要因素。移植排斥反应的发生机理是供受者T细胞通过直接识别或间接识别移植抗原，产生免疫应答，造成移植物的损伤。移植排斥反应根据其发生的时间段、作用机理的不同可分为超急性移植排斥反应、急性移植排斥反应、慢性移植排斥反应。正确的组织配型、免疫抑制剂的使用、免疫耐受的诱导是有效预防排斥反应的主要措施。目前移植免疫学还面临几大难题，器官移植物来源不足、移植耐受还不能完全由实验向临床过渡，假以时日，有待突破。